פרופ׳ יובל דור וד״ר אנייס קלושנדלר חוקרים האם שיבוש בעריכת RNA בתאי ביתא בלבלב גורם להם להתנהג כאילו הודבקו בנגיף, ומפעיל תגובה חיסונית שמובילה להרס התאים ולסוכרת
סוכרת מסוג 1 היא אחת המחלות האוטואימוניות המוכרות ביותר, אך גם כיום שאלה בסיסית ביותר לגביה עדיין פתוחה: מהו האות הראשון שמתחיל את ההתקפה החיסונית על תאי הביתא? תאים אלה נמצאים באיי לנגרהנס -צברי תאים אנדוקרינים בלבלב – והם מייצרים את ההורמון אינסולין אשר מווסת את רמות הסוכר בדם. כאשר תאי הביתא נהרסים, רמות הסוכר בדם עולות ומתפתחת סוכרת.
כבר לפני עשורים הוצע כי הדבקה נגיפית עשויה לשמש טריגר להתפתחות המחלה. השערה זו נתמכת, בין היתר, בכך ששלביה המוקדמים של סוכרת מסוג 1 מתאפיינים בתגובה אינטרפרונית, תגובה המופעלת כאשר תאים חשים בנוכחות נגיפים. אולם עד היום לא הוכח קשר סיבתי בין הדבקה נגיפית לבין הופעת המחלה.
“מה מניע את התפתחות המחלה? זאת בדיוק השאלה,” אומר פרופ’ דור. “מה שמאוד ברור הוא שהתאים מתנהגים כאילו הם הודבקו בווירוס.”
במחקר של פרופ’ יובל דור וד”ר אנייס קלושנדלר מהפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית, הנערך בתמיכת מענק של תכנית ״המבריא״ מהקרן הלאומית למדע, נבחנת אפשרות חדשה: ייתכן שהטריגר הראשוני למחלה אינו נגיף חיצוני, אלא שיבוש פנימי במנגנון מולקולרי של התא.
מה השאלה? מהו האות הראשון שמתחיל את ההתקפה החיסונית על תאי הביתא?
תגובה אנטי ויראלית
בשלבים מוקדמים של המחלה תאי הביתא מפעילים תגובת אינטרפרון, תגובה אנטי-ויראלית קלאסית. תגובה כזאת מתעוררת בדרך כלל כאשר התא מזהה RNA דו-גדילי, חתימה מולקולרית המזוהה לרוב עם זיהום נגיפי. אבל במעבדה של דור וקלושנדלר עלתה אפשרות אחרת. אולי מקור ה-RNA הדו-גדילי אינו חיצוני כלל, אלא פנימי? מתברר שתאי גופנו מייצרים מולקולות רנ״א ״מסוכנות״ רבות שמתארגנות ליצירת מבנה דו-גדילי. כדי למנוע הפעלה שגויה של התגובה האינטרפרונית בשל נוכחות מולקולות כאלה, הן עוברות ״עריכה״ שמשנה את הרצף שלהן ומערערת את המבנה הדו גדילי. השערת המחקר היא שבמקרה של שיבוש בתהליך של עריכת RNA , מצטברות בתא מולקולות RNA דו-גדיליות אנדוגניות, והתא מפעיל בטעות אזעקה אנטי-ויראלית. מכאן עלולה להתחיל שרשרת אירועים שמובילה לדלקת באיי הלבלב, כאשר תאי דלקת תוקפים באופן ייחודי את תאי הביתא, הורגים אותם ולבסוף מתפתחת סוכרת. התהליך ייראה כאילו התחיל בשל הדבקה נגיפית, אך בעצם ללא מעורבות של נגיף.
בשתי התמונות רואים תמונות של איי לנגרהנס בלבלב עכברי שצולמו במיקרוסקופ קונפוקלי. בתמונה העליונה: ירוק GFP (סמן לתאי ביתא מוטנטים חסרי הגן לADAR), לבן IBA1 (סמן של מקרופגים), אדום CD3 (סמן של תאי T), כחול דנ״א. בתמונה התחתונה: ירוק אינסולין, לבן גלוקגון (תאי אלפא), אדום למינין (צובע כלי דם באיי לנגרהנס, כחול דנ״א.
כדי לבדוק את הרעיון הזה פיתחו החוקרים מודל עכברי, שבו שיבשו באמצעות הנדסה גנטית בתאי הביתא את הגן האחראי על מנגנון עריכת ה-RNA. התוצאה הייתה מובהקת: תאי הביתא הפעילו תגובה אינטרפרונית חזקה, סביב האיים הופיעה דלקת, והעכברים פיתחו סוכרת. לדבריהם, המודל שיחזר בצורה מפתיעה שורה של מאפיינים מרכזיים של סוכרת מסוג 1 בבני אדם. הקבוצה של דור וקלושנדלר היתה הראשונה שהציגה את הכיוון הזה, ופרסמה אותו לפני כשלוש שנים בכתב העת Cell Metabolism . מאז החלו קבוצות נוספות בעולם לבחון את הקשר בין עריכת RNA לבין סיכון לסוכרת מסוג 1.
שלביה המוקדמים של סוכרת מסוג 1 מתאפיינים בתגובה אינטרפרונית, תגובה המופעלת כאשר תאים חשים בנוכחות נגיפים. אולם עד היום לא הוכח קשר סיבתי בין הדבקה נגיפית לבין הופעת המחלה
אי אחד נחרב, אי שכן נותר על כנו
אבל אולי התרומה החשובה ביותר של המודל אינה רק בהצעת מנגנון חדש, אלא בכך שהוא מאפשר לחקור תופעה מסתורית במיוחד: ההטרוגניות של הדלקת באיי הלבלב. בלבלב של חולים בשלב מוקדם של המחלה אפשר לראות לעיתים אי לנגרהנס (קבוצה קטנה של תאים בתוך הלבלב) אחד שנמצא תחת מתקפה חיסונית קשה, ולידו אי שנראה שמור לחלוטין. “גם במודל שלנו, רואים באותו חתך לבלב אי עם דלקת ותגובה אינטרפרונית חזקה, ולידו אי שלא קורה בו כמעט כלום,” אומרת ד”ר קלושנדלר. “במחקר הזה אנחנו רוצים בעיקר להתמקד בהטרוגניות של הדלקת.”
ההשערה היא שהטרוגניות הדלקת נובעת מהבדלים בין איים שונים בתגובה האינטרפרונית ובפעילות המטבולית של תאי הביתא, באופן שיוצר תגובת “הכול או לא כלום” בכל אי בנפרד. כדי לבחון זאת ישתמשו החוקרים בעכברים המהונדסים גנטית, בחומר אנושי ובשיטות של spatial omics שיאפשרו לבחון את הדלקת ברזולוציה מרחבית גבוהה.
מדוע המחלה חריפה יותר בילדים?
המודל פותח פתח גם לשאלות יסוד נוספות. אחת מהן היא הקשר לגיל: סוכרת מסוג 1 נוטה להיות חריפה יותר בילדים, לעומת מופע מתון ואיטי במבוגרים – תופעה מובהקת שאיננה מובנת. גם בעכברי המודל ראו החוקרים תבנית דומה. שאלה נוספת היא מדוע תאי הביתא נפגעים, בעוד תאי אלפא השכנים להם, הדומים להם מאוד אך מייצרים גלוקגון, נשארים ללא פגע – הן בסוכרת אנושית מסוג 1 והן במודל העכברי שפותח כאן. ״לראשונה יש בידנו מערכת ניסיונית שמאפשרת להגיע לתובנות,” אומר דור, משום שהמודל מאפשר לחקור לא רק את עצם הופעת המחלה, אלא גם את הדינמיקה שלה ואת ההבדלים בין תאים ואיים שונים.
בסופו של דבר, זהו מחקר בסיסי במובן העמוק של המילה: לא ניסיון מיידי לפתח תרופה, אלא מאמץ להבין מה בדיוק קורה בתא, ברקמה ובמפגש בינם לבין מערכת החיסון. אם ההשערה תתברר כנכונה, היא עשויה לשנות את האופן שבו מבינים את ראשית המחלה, ואולי גם להצביע בעתיד על דרכים לעכב את הדלקת, להגן על איים מסוימים, או לדחות את הופעת הסוכרת.
FAQ קצר:
מהי סוכרת מסוג 1?
סוכרת מסוג 1 היא מחלה אוטואימונית שבה מערכת החיסון תוקפת את תאי הביתא בלבלב, המייצרים אינסולין.
מה בודק המחקר החדש?
המחקר בוחן האם שיבוש בעריכת RNA בתאי ביתא גורם להם להפעיל תגובה אנטי־ויראלית שגויה, כאילו הודבקו בנגיף.
מדוע המחקר חשוב?
אם יתברר שזהו מנגנון מרכזי בראשית המחלה, ייתכן שבעתיד יהיה אפשר לפתח דרכים לעכב את הדלקת או להגן על חלק מאיי הלבלב.
עוד בנושא באתר הידען:
