חוקרים מהדסה זיהו כי הגן, המעורב בהעברת חלבונים לגרעין התא, חיוני לצמיחתם ולתפקודם של תאי לוקמיה מיאלואידית חריפה. השתקתו פגעה גם בתאי גזע לוקמיים שנלקחו מחולים, אך הדרך לפיתוח תרופה עדיין ארוכה
חוקרים מהמרכז הרפואי הדסה זיהו גן שביטויו גבוה בתאי לוקמיה מיאלואידית חריפה ובתאי הגזע הלוקמיים הנחשבים לאחד ממקורות הישנות המחלה. כאשר השתיקו את הגן, IPO11, חדלו תאי הלוקמיה לצמוח בתרבית ונפגעה יכולתם להשתרש במח העצם של עכברים וליצור בהם לוקמיה.
הממצאים מצביעים על IPO11 כעל יעד אפשרי חדש לטיפול, אך מדובר בשלב מחקרי מוקדם. החוקרים עדיין לא פיתחו תרופה המעכבת את הגן או את החלבון שהוא מקודד, והגישה טרם נוסתה בבני אדם.
מחלה המתפתחת במהירות
לוקמיה מיאלואידית חריפה, AML, היא מחלה ממארת של תאי הדם ומח העצם. היא מתפתחת בעקבות הצטברות של שינויים גנטיים בתאי אב או בתאים צעירים מן השורה המיאלואידית.
במצב תקין, תאים אלה מבשילים לסוגים שונים של תאי דם. ב־AML הם נותרים צעירים, מתחלקים ללא בקרה ומצטברים במח העצם ובדם.
הצטברות התאים הלוקמיים דוחקת את תאי הדם התקינים ופוגעת בייצורם. הירידה במספר תאי הדם האדומים עלולה לגרום לאנמיה ולעייפות, הפגיעה בתאי הדם הלבנים התקינים מגבירה את הסיכון לזיהומים, והמחסור בטסיות עלול לגרום לדימומים ולחבלות.
לעיתים יכולים התאים הממאירים להצטבר גם ברקמות מחוץ למח העצם ולגרום לנפיחות, לכאב או ללחץ על איברים.
המחלה מתקדמת בדרך כלל במהירות ודורשת אבחון וטיפול ללא דיחוי.
מדוע המחלה חוזרת?
AML היא הלוקמיה החריפה השכיחה ביותר בקרב מבוגרים, ושכיחותה עולה עם הגיל. הטיפול נקבע לפי גיל המטופל, מצבו הבריאותי, סוג המוטציות שנמצאו בתאים ומאפיינים נוספים של המחלה.
הטיפול עשוי לכלול כימותרפיה אינטנסיבית, תרופות ממוקדות, טיפולים בעוצמה נמוכה יותר, ובמטופלים מתאימים גם השתלת תאי גזע מתורם.
אצל חלק מן המטופלים מצליח הטיפול להביא להפוגה, כלומר למצב שבו לא ניתן לזהות עוד לוקמיה בבדיקות המקובלות. עם זאת, אצל שיעור ניכר מן החולים המחלה חוזרת.
לדברי ד"ר בועז נחמיאס, רופא בכיר ביחידת ההמטולוגיה ומנהל שירות הלוקמיה בהדסה, תאי הגזע הלוקמיים נחשבים לאחד הגורמים המרכזיים להישנות המחלה.
תאים אלה מסוגלים לחדש את אוכלוסיית תאי הלוקמיה. הם עשויים להימצא באזורים מוגנים יחסית במח העצם, לשרוד את הטיפול, ובהמשך להתחיל להתחלק מחדש.
"הכימותרפיה מצליחה לחסל חלק גדול מתאי הלוקמיה, אבל תאי הגזע הלוקמיים עלולים להישאר במח העצם ולחדש את המחלה", מסביר ד"ר נחמיאס.
כיצד ניתן לפגוע בתאי הגזע הלוקמיים ולמנוע מהם לחדש את המחלה?
מטרת המחקר, שנתמך במענק של הקרן הלאומית למדע, הייתה לזהות תכונות המבדילות בין תאי הגזע הלוקמיים לבין תאי AML אחרים, ולמצוא נקודות תורפה שאפשר יהיה לתקוף בעתיד באמצעות תרופות.
סריקת קריספר רחבת היקף
בשלב הראשון גידלו החוקרים בתרבית שורות של תאי AML שמקורן בחולים.
באמצעות טכנולוגיית קריספר ביצעו החוקרים סריקה רחבת היקף, שבה הושתקו אלפי מטרות גנטיות באמצעות ספרייה שכללה עשרות אלפי רצפי הנחיה.
לאחר מכן עקבו אחר התאים ובדקו אילו השתקות מנעו מהם להמשיך לצמוח.
הסריקה העלתה כ־500 גנים ומטרות גנטיות שנראו חיוניים להישרדותם ולהתרבותם של תאי הלוקמיה. כאשר אותם גנים הושתקו, נפגעה צמיחת התאים.
עם זאת, לא כל גן החיוני לתא סרטני מתאים לטיפול. גן החיוני באותה מידה גם לתאים בריאים עלול להיות יעד מסוכן. לכן נדרשו החוקרים לזהות מטרות בעלות חשיבות מיוחדת לתאים הלוקמיים, ובייחוד לתאי הגזע הלוקמיים.
בידוד תאי הגזע הלוקמיים
בשלב הבא אפיינו החוקרים את תאי הגזע הלוקמיים על פי סמנים מולקולריים ועל פי יכולתם להשתרש במח העצם של עכברים.
יכולת ההשתרשות נחשבת מבחן מרכזי לתפקודו של תא גזע לוקמי: אם התא נקלט במח העצם ומצליח לייצר אוכלוסייה חדשה של תאי לוקמיה, הדבר מעיד שהוא שומר על יכולתו לחדש את המחלה.
לאחר בידוד תאי הגזע ביצעו החוקרים ריצוף רנ"א, שיטה המאפשרת למדוד אילו גנים פעילים בתא ובאיזו עוצמה.
הם השוו בין דפוסי ביטוי הגנים בתאי הגזע הלוקמיים לבין אלה שבתאי הלוקמיה האחרים.
IPO11 בלט בשני סוגי התאים
בהשוואה זיהו החוקרים את IPO11, גן שביטויו היה גבוה הן בתאי הגזע הלוקמיים והן בתאי AML אחרים.
הגן מקודד לחלבון המכונה Importin-11, המשתתף בהעברת חלבונים מן הציטופלזמה אל תוך גרעין התא.
העברת חלבונים לגרעין חיונית לתהליכים רבים, ובהם בקרה על ביטוי גנים, חלוקת התא ותגובה לאותות חיצוניים. לפי החוקרים, חלק מן החלבונים המועברים באמצעות IPO11 נחוצים לפעילותם ולצמיחתם של תאי הלוקמיה.
IPO11 היה גן מוכר, אך תפקידו בלוקמיה מיאלואידית חריפה ובתאי הגזע הלוקמיים לא היה ידוע עד כה.
כאשר החוקרים השתיקו את IPO11 בתאי AML, נפגעה יכולתם להמשיך לגדול.
בדיקה בתאים שנלקחו מחולים
כדי לבדוק אם התוצאה מוגבלת לשורות תאים שגודלו במשך זמן רב במעבדה, בחנו החוקרים גם דגימות טריות של תאי AML מחולים.
הדגימות נלקחו הן מחולים שאובחנו לאחרונה והן מחולים שמחלתם חזרה ונעשתה עמידה או קשה יותר לטיפול.
גם בתאים אלה הובילה השתקת IPO11 לירידה ניכרת בצמיחה בתרבית.
החוקרים בדקו גם את יכולת התאים להשתרש בעכברים. תאי AML שבהם IPO11 לא הושתק נקלטו במח העצם, התרבו ויצרו לוקמיה.
לעומתם, תאים שבהם הושתק הגן לא הצליחו להשתרש באותה מידה ולא יצרו את המחלה כרגיל.
"הראינו שהשתקת IPO11 פוגעת בצורה דרמטית ביכולת של תאי הגזע הלוקמיים לתפקד", אומר ד"ר נחמיאס. "כך זיהינו מטרה טיפולית שלא הייתה מוכרת עד כה בהקשר הזה".
יעד לטיפול, לא תרופה מוכנה
השתקת גן בתאים במעבדה אינה שקולה לטיפול תרופתי בבני אדם.
כדי להפוך את הממצא לטיפול יהיה צורך לפתח מולקולה, חלבון, נוגדן או שיטה אחרת שיפגעו בפעילות IPO11 במידה מספקת ובאופן ממוקד.
אחד האתגרים יהיה לבדוק עד כמה התאים הבריאים זקוקים ל־IPO11. עיכוב חזק מדי של מערכת העברת החלבונים לגרעין עלול להשפיע גם על תאים תקינים.
החוקרים יצטרכו לזהות את החלבונים החשובים ביותר ש־IPO11 מעביר בתאי הלוקמיה, ולבדוק אם אפשר לפגוע במסלול באופן בררני יותר.
כמו כן יהיה צורך לבחון את בטיחות העיכוב בבעלי חיים לאורך זמן, את השפעתו על מערכת הדם התקינה ואת יעילותו בשילוב עם הטיפולים הקיימים.
"כעת אנחנו מנסים לפתח טיפול שיעכב את IPO11", אומר ד"ר נחמיאס. "הדרך עוד ארוכה, אבל המטרה ברורה: לפגוע בתאי הגזע הלוקמיים ולצמצם את הסיכון לחזרת המחלה".
המחקר אינו מציע בשלב זה טיפול לחולי AML, אך הוא מצביע על נקודת תורפה אפשרית בתאים האחראים להתחדשות המחלה.
שאלות נפוצות
מהי לוקמיה מיאלואידית חריפה?
זו מחלה ממארת שבה תאים צעירים מן השורה המיאלואידית מתחלקים ללא בקרה ומצטברים במח העצם ובדם, תוך דחיקת תאי הדם התקינים.
מהם תאי גזע לוקמיים?
אלה תאים סרטניים בעלי יכולת לחדש את עצמם ולייצר אוכלוסיות חדשות של תאי לוקמיה. הם עשויים לשרוד טיפול ולתרום להישנות המחלה.
מהו IPO11?
זהו גן המקודד לחלבון Importin-11, המשתתף בהעברת חלבונים אל גרעין התא.
כיצד השתיקו החוקרים את הגן?
החוקרים השתמשו בטכנולוגיית קריספר כדי לפגוע בביטויו או בתפקודו של IPO11 בתאי לוקמיה.
מה קרה לאחר השתקת IPO11?
תאי AML חדלו לצמוח כרגיל בתרבית, ותאי גזע לוקמיים איבדו במידה רבה את יכולתם להשתרש במח העצם של עכברים וליצור לוקמיה.
האם קיימת כבר תרופה המעכבת את IPO11?
לא. החוקרים זיהו יעד אפשרי וכעת מנסים לפתח דרך תרופתית לעכב אותו.
האם הטיפול נוסה בבני אדם?
לא. הניסויים נערכו בתרביות תאים, בדגימות מחולים ובעכברים.
