במעבדה בראשות ד"ר טל ירדני מהמרכז הרפואי שיבא ובתמיכת מענק לחמש שנים מהקרן הלאומית למדע נבחנת השאלה האם וריאנטים טבעיים ב-DNA המיטוכונדריאלי משפיעים על פעילות תאי החיסון ועל האינטראקציות ביניהם – דרך מטבוליטים, אפיגנטיקה ותגובה בעת דלקת, זיהום או סרטן
“אנחנו רגילים לחשוב על המיטוכונדריה כתחנת הכוח של התא. אבל מבחינתנו היא גם מערכת תקשורת.” כך מתארת ד״ר טל ירדני, ראש המעבדה לחקר מיטוכונדריה, במרכז הרפואי ע״ש שיבא, את נקודת המוצא של המחקר שלה: האם הבדלים קטנים ו”נורמליים” ב-DNA המיטוכונדריאלי (mtDNA) יכולים לשנות את אופן הפעולה של תאי מערכת החיסון – ובעיקר את האינטראקציות ביניהם – ובכך להשפיע על סיכון למחלות ועל תגובה לטיפולים. זה גם ניסוח הליבה של שאלת המחקר שבמרכזה עומד מענק מחקר לחמש שנים מהקרן הלאומית למדע.
למה דווקא mtDNA?
בכל תא יש שני “ספרי הוראות”. האחד הוא ה-DNA הגרעיני, שמגיע משני ההורים. השני נמצא במיטוכונדריה, והוא עובר רק דרך האם. ה-mtDNA קצר בהרבה, בנוי כמעגל, ודומה במאפייניו ל-DNA של חיידקים – רמז לסיפור האבולוציוני המפורסם שלפיו המיטוכונדריה התחילה כחיידק שחי בשיתוף עם תא קדום. במרבית התאים יש מאות עד אלפי מיטוכונדריות, ולכן גם מספר רב של עותקי mtDNA.
מה השאלה? מהו תפקיד ה-DNA המיטוכונדריאלי בפעילות של תאי מערכת החיסון והאינטראקציות ביניהם?
במשך שנים רבות התייחסו למיטוכונדריה בעיקר כאל “מפעל אנרגיה”. היום ברור שהיא משתתפת גם בבקרת עקה, באיתותים בתוך התא ומחוצה לו, ובקשר צמוד עם הגרעין. במעבדה של ד”ר ירדני, שמתמקדת במפגש בין מיטוכונדריה, אימונולוגיה ומטבוליזם, השאלה היא לא רק מה קורה כשהמיטוכונדריה “מקולקלת” במחלות נדירות, אלא מה המשמעות של שונות גנטית טבעית ב-mtDNA – שונות שנוצרה לאורך האבולוציה והצטברה בקבוצות-מוצא (הפלוגרופים). לפי תוצאות מהמעבדה, וריאנטים כאלה עשויים להשפיע על מצבי תאי חיסון, על תגובה לטיפול, ועל סיכון למחלות.
מה בדיוק בודקים בתאי החיסון?
ההתמקדות העיקרית היא לזהות אילו שינויים ב-mtDNA משפיעים על פעילות המיטוכונדריה. גם וריאנטים “נורמליים”, שאינם מוטציות שגורמות לפגיעה בתפקוד, יכולים לשנות את הפעילות המיטוכונדריאלית– ולהטות באופן משמעותי את אקטיביות התא ותפקודו החיסוני.
איך זה קורה?
המיטוכונדריה מייצרת מטבוליטים – תוצרים כימיים של תהליכי חילוף חומרים. חלק מהמטבוליטים האלה משמשים כחומרי-עזר שמווסתים את האפיגנטיקה בגרעין, כלומר את “כפתורי הבקרה” שקובעים אילו גנים יופעלו ובאיזו עוצמה. כשהכמויות משתנות, גם דפוסי הסימון האפיגנטי יכולים להשתנות, ובהמשך גם ביטוי הגנים שקובעים את תפקוד התא. בסוף השרשרת מתקבל תא חיסון שמתנהג אחרת: הוא יכול להיות יותר “פרו-דלקתי”, או להפך – יותר מרסן.
כדי לא להישאר ברמת ההשערה, ד”ר ירדני והצוות שלה משתמשים במודלים ייחודיים של עכברים שבהם אפשר, למעשה, להפריד בין ה-mtDNA לבין הרקע הגרעיני. כלומר, ליצור מצב שבו שני עכברים “זהים” ב-DNA הגרעיני, אבל שונים ב-mtDNA. כך אפשר לבדוק את ההשערות בצורה נקייה: האם ההבדל בהתנהגות החיסונית נובע מהמיטוכונדריה ולא ממאות אלפי הבדלים אחרים בגנום.
למה דווקא mtDNA? בכל תא יש שני “ספרי הוראות”. האחד הוא ה-DNA הגרעיני, שמגיע משני ההורים. השני נמצא במיטוכונדריה, והוא עובר רק דרך האם
מה מודדים בפועל? כמה שכבות במקביל:
- פעילות מיטוכונדריאלית (למשל מדדי נשימה תאית).
- פרופיל מטבוליטים.
- פרופיל אפיגנטי (כמו מתילציה ואצטילציה).
- ביטוי גנים בתאי חיסון שונים.
- תפקוד התאים של מערכת החיסון.
אחת התוצאות המעניינות שעלו במחקרה של ד”ר ירדני היא שהבדלים בין תאים אינם נראים “במצב מנוחה”, אלא דווקא ברגע ההפעלה: בעת תגובה לזיהום, בתנאים של דלקת, או מול גידול סרטני. במילים אחרות: ה-mtDNA לא בהכרח משנה את “זהות” וההתמיינות התא מראש, אלא את האופן שבו הוא מגיב כשצריך לקבל החלטה מהירה.
כאן נכנסת שאלת ה-ISF במלואה. מעבר להבנה כיצד תא T או תא חיסון מולד מתפקד בפני עצמו, חשוב להבין גם את האינטראקציות ביניהם: איך תא אחד יכול “להדליק” או “לכבות” תא אחר, אילו מסרים ואותות עוברים ביניהם, ואיך כל הדינמיקה הזו משתנה כאשר ההרכב הגנטי של המיטוכונדריה (mtDNA) שונה. למעשה, רבות מההחלטות הקריטיות של מערכת החיסון מתקבלות לא בתוך תא בודד, אלא בשיח שבין התאים. זו בדיוק הסיבה שהניסוח הרשמי של המענק מדגיש לא רק את פעילות תאי החיסון עצמם, אלא גם את האינטראקציות ביניהם – המקום שבו הביולוגיה הופכת למערכת מורכבת ומשפיעה באמת.
למה זה חשוב ברפואה?
אם שונות טבעית ב-mtDNA אכן מכוונת את סגנון התגובה החיסונית, אפשר להבין טוב יותר למה קבוצות-מוצא גנטיות מסוימות נקשרות בספרות לסיכון גבוה יותר למחלות מסוימות, או להגנה מפניהן. אפשר גם לדמיין יישומים זהירים ומדורגים של “רפואה מותאמת אישית”: לא ככותרת גדולה, אלא ככלי שמוסיף עוד שכבת מידע על האופן שבו מערכת החיסון עשויה להתנהג אצל אדם מסוים.
בשלב מוקדם, היישום המעשי יכול להיות פשוט: סמן ביולוגי שמנבא תגובה לטיפול. בהמשך, ייתכן שאפשר יהיה לשנות את “מצב” המיטוכונדריה בתאים מסוימים כדי להטות תגובה חיסונית – להגביר תקיפה של סרטן, או להפחית סיכון לדלקת יתר ומחלות אוטואימוניות. זה עדיין לא יעד קליני מיידי, אבל זו בדיוק הסיבה שמענקים כמו של הקרן הלאומית למדע מכוונים לשאלות המנגנוניות: להבין את שרשרת הסיבה-תוצאה עד הסוף, לפני שמנסים “לכוון” אותה.
עוד בנושא באתר הידען:
נכתב על ידי אבי בליזובסקי
