האם ייתכן שפעילות לא תקינה של מולקולות מיקרו-אר-אן-אי בתאי הגזע הסרטניים היא שגורמת להתנהגות הפרועה של תאים אלה?
קבוצה קטנה של תאי גזע סרטניים היא שאחראית ל”תחזוקה” של גידולים סרטניים, ממש כפי שקבוצות קטנות של תאי גזע נורמליים הן שמתחזקות את כל הרקמות והאיברים בגוף. תיאוריה זו מתבססת והולכת, ובשנים האחרונות היא אף הוכחה באשר למספר סוגי סרטן כמו לוקמיה, סרטן השד, גידולים מסוימים במוח ועוד. מדענים שהזריקו תאים סרטניים לעכברים גילו, כי די בהזרקת כמות קטנה יחסית של תאי גזע סרטניים לעכברים בריאים כדי לגרום להתפתחות גידול סרטני, ואילו הזרקת כמות גדולה הרבה יותר של תאים סרטניים “רגילים” (שאינם תאי גזע), אינה גורמת בהכרח להופעת גידול. לתיאוריית תאי הגזע הסרטניים יש משמעות רפואית, שכן השמדת האוכלוסייה הקטנה של תאי הגזע הסרטניים תאפשר לעקור את הגידול הסרטני מהשורש ותמנע את התפתחותו המחודשת. זאת, בניגוד לטיפולים הנהוגים כיום, המכוונים כנגד כלל תאי הגידול, ובמקרים רבים אינם מצליחים לפגוע בכל תאי הגזע הסרטניים.
תאי הגזע הסרטניים שומרים על יכולת ההתחדשות העצמית ועל יכולת חלוקה, וכך הם “מתחזקים” ו”מתגברים” את הגידול הסרטני. רוב התאים הסרטניים ה”רגילים”, לעומתם, הם תאים שעברו התמיינות חלקית, ואגב כך איבדו את יכולת החידוש העצמי, ואיתו את יכולתם להתחלק ולתרום להתפתחותו של הגידול הסרטני.
תהליך “התבגרות” זה שעוברים התאים הסרטניים מהווה כיום גם מסלול מקובל לפיתוח טיפולים רפואיים אשר מעודדים את התמיינות תאי הגזע הסרטניים, במטרה לעצור את התפתחות הגידול. כדי למצוא את הדרך הטובה ביותר להתערב בתהליכי ההתמיינות של תאי הגזע הסרטניים, יש לאתר את ההבדלים הגנטיים ביניהם לבין התאים הסרטניים שאינם תאי גזע. ואכן, באחרונה מתרבים המחקרים אשר עוסקים במיפוי גנטי של שני סוגי התאים האלה, בביטוי הגנים בהם, ובאיתור המנגנונים הגנטיים האחראיים על יכולת ההתחדשות העצמית של תאי הגזע הסרטניים.
הניסיונות להבין את הגורמים המווסתים ביטוי של גנים בתאי גזע סרטניים, בהשוואה לתאים סרטניים רגילים, מובילים את המדענים לבדיקת מולקולות המיקרו-אר-אן-אי (miRNA). מיקרו-אר-אן-אי הם רצפים קצרים של אר-אן-אי הנצמדים למולקולות האר-אן-אי-שליח, מהן מתורגמות מולקולות החלבון, ומפריעות לפעילות התרגום. באופן זה הן מווסתות את ביטוי הגנים, כלומר משפיעות על כמות החלבון הפעיל שנוצר מגנים מסוימים. תפקידן החשוב של מולקולות אלה, הידועות כמווסתות תהליכים רבים וחיוניים בגוף, מתברר והולך בשנים האחרונות. עד כה התגלו כ-1,000 מולקולות כאלה, שכל אחת מהן משפיעה על עשרות או מאות חלבונים, המצויים ב”צמתי פעילות” תאיים. בין היתר, נודע להן תפקיד חשוב בוויסות ההתפתחות. נמצא גם, שפעילות או ביטוי לא תקינים של מיקרו-אר-אן-אי קשורים גם בהתפתחות גידולים סרטניים.
האם ייתכן שפעילות לא תקינה של מולקולות מיקרו-אר-אן-אי בתאי הגזע הסרטניים היא שגורמת להתנהגות הפרועה של תאים אלה? זוהי השאלה עליה ניסו לענות פרופ' דוד גבעול מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, ותלמידת המחקר (דאז) ד”ר הילה גל (המבצעת כיום מחקר בתר-דוקטוריאלי במחלקה לאימונולוגיה במכון). המדענים, ששיתפו פעולה עם קבוצתו של פרופ' גדעון רכבי במרכז הרפואי על-שם שיבא בתל-השומר, השתמשו בשבבים גנטיים המאפשרים להשוות את הביטוי של מולקולות מיקרו-אר-אן-אי בתאי גזע סרטניים לאלה שבתאים סרטניים רגילים. התאים נלקחו מגידולים מסוג גליאובלסטומה – סרטן מוח פולשני ואלים שעד היום לא נמצא לו טיפול.
בשלב ראשון השתמשו החוקרים בשיטה שפיתחה ד”ר גל כדי להפריד בין תאי הגזע הסרטניים ליתר תאי הגידול. ההפרדה נעשתה באמצעות זיהוי של חלבון מסוים שמופיע על קרום התא של תאי הגזע אך לא על יתר התאים. החוקרים גילו, כי לאחר ההפרדה אפשר להבחין בקלות בין תאי הגזע לתאים הסרטניים: כאשר מגדלים את תאי הגזע הסרטניים בצלחות, הם יוצרים צברים עגולים (נוירוספרות), ואילו התאים הסרטניים שאינם תאי גזע אינם מתקבצים בצברים כאלה. בהמשך שיתפו המדענים פעולה עם מדענים מחברת “רוזטה גנומיקס”, כדי להשוות את הכמויות של מולקולות המיקרו-אר-אן-אי בשני סוגי התאים. המדענים זיהו שש מולקולות שריכוזן בתאי הגזע הסרטניים היה נמוך במידה ניכרת מריכוזם בתאים הסרטניים הרגילים של אותו גידול. מהו התפקיד של מולקולות מיקרו-אר-אן-אי אלה? החוקרים הניחו, כי הביטוי המוגבר שלהן בתאי הגזע הסרטניים הוא ש”דוחף” אותם להתמיין.
במילים אחרות, ייתכן שמולקולות מיקרו-אר-אן-אי אלה גורמות לתאי הגזע הסרטניים לאבד את תכונות ההתחדשות העצמית – ולהתמיין. כך הן “מנתקות” את הגידול מאספקת תאי הגזע המחדשים ומתחזקים אותו.
כדי לבדוק את ההשערה, החדירו החוקרים חלק ממולקולות המיקרו-אר-אן-אי שזיהו לתאי הגזע הסרטניים. כתוצאה מכך התפזרו הצברים העגולים לתאים בודדים – מה שהוביל את החוקרים להניח כי הם איבדו את תכונות תאי הגזע שלהם – ומתו לאחר מכן. כאשר ניסו החוקרים להשתמש בטיפול משולב של מולקולת מיקרו-אר-אן-אי ביחד עם התרופה האנטי-סרטנית “גליבק” (ראו מסגרת), הייתה השפעת הטיפול הכפול מהירה וחזקה הרבה יותר מהשפעתו של כל טיפול בנפרד.
פרופ' גבעול מקווה שממצאי המחקר יפתחו פתח לפיתוח שיטות ריפוי חדשות, המבוססות על מתן מיקרו-אר-אן-אי, ייתכן שבשילוב עם תרופות אחרות. “למיקרו-אר-אן-אי מספר יתרונות בולטים: הכמות הקטנה של מולקולות שדרושה להשגת אפקט, הקלות שבהחדרת החומר לתאים הסרטניים, וההשפעה המהירה – תמותת תאים התרחשה כבר לאחר יום אחד. כל אלה נותנים לנו תקווה שמחקרים נוספים יובילו לפיתוח תרופות חדשות לטיפול בסרטן”.
גליבק – סיפורה של תרופה
מחקרים של פרופ' אלי כנעני, מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, ושל חברי קבוצתו, בשנות ה-08 של המאה הקודמת, הניחו את הבסיס לפיתוחה של התרופה “גליבק”, אשר זכתה לתשומת לב רבה מפני שהייתה הראשונה שהתבססה על הבנת המנגנון המולקולרי הגורם לסוג מסוים של סרטן. פרופ' כנעני הצליח לזהות ולבודד שני גנים אשר עוברים תהליך של איחוי – כתוצאה מהחלפה בלתי תקינה של חומר גנטי בין שני כרומוזומים שונים. החלפת מקטעי הדי-אן-אי מובילה להיווצרותו של חלבון מאוחה: חלקו האחד כולל את רובו של האנזים ABL, אשר מפעיל חלבוני מטרה שונים באמצעות זרחון. אולם האיזור המווסת של האנזים, האחראי להפעלתו הבררנית, מוחלף על ידי חלק של החלבון BCR, אשר גורם להפעלתו הבלתי מבוקרת. פעילות היתר של האנזים המזרחן בתאי דם מסוג מסוים גורמת להתפרצות סרטן מסוג לוקמיה מיילוגנית כרונית (CML).
באמצעות שימוש בטכניקות שיבוט חדשות לאותה תקופה, הצליחו חברי קבוצתו של פרופ' כנעני להראות את איחויים של שני הגנים, ולחזות את רצף חומצות האמינו של האנזים ההרסני. על בסיס ממצאים אלה פיתחה חברת התרופות “נוברטיס” מולקולה אשר מסוגלת לחסום את פעילות האנזים באופן בררני ויעיל, וגורמת, בסופו של דבר, למותם של התאים סרטניים שמייצרים אותו. בנוסף, מצליחה התרופה למנוע את המעבר מהשלב הכרוני של הלוקמיה לשלב האקוטי, הקטלני, של המחלה.
בעקבות ממצאיו של פרופ' כנעני – שהראו לראשונה כי סרטן יכול להיגרם כתוצאה מאיחוי חלבונים – זוהה מנגנון דומה בעשרות סוגים נוספים של סרטן, בעיקר בלוקמיות שונות, בגידולים של רקמות רכות ובסרטן הערמונית. בשנת 1992 קיבלה התרופה את אישור מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול בחולי CML. “גליבק”, שניתנת כגלולה, היא עתה התרופה הסטנדרטית לחולי CML, וניתנת גם לחולים בסוג מסוים של סרטן במערכת העיכול. “גליבק” היא דוגמה לפוטנציאל העצום של תרופות המכוונות כנגד תוצרי אירועים מולקולריים הרסניים, אשר מובילים באופן ישיר לסוגי סרטן ספציפיים. פיתוח תרופות דומות הוא כיוון מרכזי בפרמקולוגיה המודרנית.
