חוקרים מהאוניברסיטה העברית ומאוניברסיטת קרוליינה הצפונית בשארלוט גילו כי החלבון CARDIB מדכא בדרך כלל את התגובה האנטי־נגיפית של שושנת הים, אך בהיעדרו הנגיפים מתרבים ביתר קלות. הממצא מצביע על כך שבמהלך האבולוציה התפתחו אצל בעלי חיים פתרונות שונים להתמודדות עם זיהומים נגיפיים
<!–more–>
חלבון המדכא את מערכת החיסון נשמע לכאורה כמו חולשה: אם הוא בולם את התגובה נגד נגיפים, אפשר היה לצפות שהסרתו תחזק את ההגנה. אלא שניסוי בשושנות ים העלה תוצאה הפוכה. לאחר שהחוקרים השביתו את הגן האחראי לחלבון, בעלי החיים נעשו פגיעים יותר לזיהומים ונשאו כמות גדולה יותר של נגיפים.
החלבון, שקיבל את השם CARDIB, עומד במרכזו של מחקר חדש בהובלת הדוקטורנט טון שרוני ופרופ’ יהו מורן מהמחלקה לאקולוגיה, אבולוציה והתנהגות באוניברסיטה העברית, בשיתוף חוקרים מאוניברסיטת קרוליינה הצפונית בשארלוט. המחקר פורסם בכתב העת Nature Ecology & Evolution.
הממצאים מצביעים על מסלול אנטי־נגיפי השונה מן המנגנון המוכר בבני אדם ובבעלי חוליות אחרים. הם גם מדגימים כי דמיון במבנה של חלבונים אינו מבטיח שהם ימלאו אותו תפקיד ביולוגי.
חלבון שנראה מוכר – אך מתנהג להפך
בבני אדם ובבעלי חוליות, אחד החלבונים המרכזיים בתגובה לנגיפים הוא MAVS. כאשר חיישנים בתוך התא מזהים חומר גנטי נגיפי, MAVS מסייע בהפעלת שרשרת איתות המובילה לייצור חומרים אנטי־נגיפיים ולהפעלת מערכת החיסון המולדת.
החוקרים ביקשו לבדוק עד כמה קדום המנגנון הזה, ופנו לשושנות הים. שושנות ים שייכות למערכת הצורבים, יחד עם אלמוגים ומדוזות. הענף האבולוציוני שלהן נפרד מן הענף שהוביל לבני האדם לפני יותר מ־600 מיליון שנה, ולכן הן עשויות לספק הצצה למערכות החיסון של בעלי חיים קדומים.
במהלך המחקר זוהה חלבון שלא היה מוכר קודם לכן, CARDIB – קיצור של CARD Inhibitor Binding Protein. המבנה שלו הזכיר לחוקרים מרכיבים המצויים במסלול של MAVS, ולכן ההשערה הראשונית הייתה כי גם הוא מפעיל הגנה אנטי־נגיפית.
“כל מה שידענו על CARDIB הצביע על כך שהוא אמור לפעול כמו MAVS”, אמר פרופ’ מורן. “במקום זאת גילינו שהוא עושה בדיוק את ההפך. במקום להפעיל את ההגנה האנטי־נגיפית, CARDIB מדכא אותה בדרך כלל”.
עריכת גנים שנולדה ממערכת חיסון נגד נגיפים
כדי לבחון את תפקידו של CARDIB השתמשו החוקרים ב־CRISPR והשביתו את הגן המייצר את החלבון בשושנות ים. יש בכך מעין סגירת מעגל מדעית: הטכנולוגיה המשמשת כיום לעריכת גנים התפתחה מתוך חקר המלחמה המתמשכת בין נגיפים לבין מערכות החיסון של יצורים חיים.
מערכת CRISPR-Cas התגלתה במקורה כמנגנון הגנה של חיידקים וארכאונים מפני נגיפים התוקפים אותם, המכונים בקטריופאגים. המערכת שומרת מקטעים מן החומר הגנטי של נגיפים קודמים ומשתמשת בהם כדי לזהות ולחתוך חומר גנטי נגיפי בהדבקה חוזרת. בראיון לאתר הידען סיפר פרופ’ וירגיניוס שיקשיניס כי צוותו חקר כיצד חיידק המשמש לייצור יוגורט מתגונן מפני נגיפים, בלי שתכנן מראש לפתח כלי לעריכת גנים.
המאבק אינו חד־צדדי. גם הנגיפים מתפתחים ומייצרים דרכים לעקוף את ההגנה החיידקית. מחקר של מכון ויצמן, שעליו דיווחנו בכתבה „כשהווירוסים מנצחים”, הראה כיצד נגיפים יכולים להערים על מערכת החיסון של חיידקים. מרוץ החימוש הזה בין חיידקים לנגיפים הוא שהעניק למדע את אחד מכלי המחקר החשובים של העשורים האחרונים.
לאחר שהחוקרים הבינו כיצד מערכת CRISPR מזהה רצף גנטי מסוים וחותכת אותו, הם התאימו אותה לעריכת DNA במעבדה. בין המדענים שקידמו את הפיכתה לטכנולוגיה היו עמנואל שרפנטייה, ג’ניפר דאודנה ווירגיניוס שיקשיניס, שקיבלו גם הכרה על תרומתם לפיתוח CRISPR-Cas9, ובהם פרס הארווי של הטכניון.
מאז התפתחה סביב הטכנולוגיה תשתית רחבה שנועדה לשפר את תכנון העריכה ולהתאימה למחקר, לרפואה ולחקלאות. בישראל הוקם לשם כך מאגד CRISPR-IL, המשלב כלים חישוביים ובינה מלאכותית בתכנון עריכה גנטית. במקביל נעשה מאמץ למדוד את דיוק העריכה ולזהות שינויים לא רצויים; חוקרים ישראלים פיתחו, למשל, שיטה לכימות שגיאות הנגרמות בעת עריכת גנום באמצעות CRISPR.
במחקר הנוכחי שימשה הטכנולוגיה כדי לבדוק מערכת חיסון אנטי־נגיפית מסוג אחר לגמרי. החוקרים השביתו את CARDIB וציפו שהסרתו של חלבון מדכא תשחרר את הבלמים ותאפשר תגובה חזקה יותר. בפועל התרחש ההפך: בשושנות הים ללא CARDIB התרבו הנגיפים ביתר קלות, מסלולי ההגנה לא הופעלו כראוי ויכולתן של החיות להתמודד עם הזיהום נפגעה.
מן האקווריום אל סביבה ימית טבעית יותר
אחת מנקודות החוזק של המחקר הייתה שהחוקרים לא הסתפקו בתנאי מעבדה. שושנות הים שעברו עריכה גנטית הועברו למערכות ניסוי ימיות חיצוניות בדרום קרוליינה. מערכות אלה, המכונות מזוקוסמוסים, קיבלו מים טבעיים משפך נהר והכילו מגוון נגיפים ומיקרואורגניזמים מן הסביבה.
בתוך ימים אחדים הצטברו בשושנות הים שחסרו CARDIB וגנים נוספים במסלול האנטי־נגיפי יותר נגיפים מאשר בחיות שלא עברו שינוי גנטי.
המעבר מן האקווריום אל מערכת מורכבת יותר היה חשוב, משום שבמעבדה נחשפים בעלי החיים בדרך כלל למספר מוגבל של תנאים או גורמי מחלה. בטבע פועלים בו־זמנית נגיפים רבים, חיידקים, שינויים בטמפרטורה ויחסי גומלין עם יצורים אחרים.
אחד הגנים שנראה בניסויי המעבדה כבעל חשיבות מתונה התגלה כבעל תפקיד משמעותי הרבה יותר בתנאים הסביבתיים המורכבים. תוצאה זו מדגישה כי תפקודה של מערכת החיסון אינו תמיד מתברר במלואו בתנאים מבוקרים.
יותר מדרך אחת להילחם בנגיפים
הדמיון בין CARDIB למרכיבים המצויים במסלול האנושי עשוי היה להוביל למסקנה שמערכת ההגנה נשמרה כמעט ללא שינוי במשך מאות מיליוני שנים. המחקר מציע תמונה מורכבת יותר.
אותם רכיבים מבניים, או רכיבים דומים להם, יכולים להשתלב ברשתות חיסוניות שונות ולמלא תפקידים הפוכים. אצל בעלי חוליות, חלבון כמו MAVS משמש מוקד להפעלת התגובה. בשושנת הים, CARDIB פועל כגורם מדכא, אך גם כחלק חיוני מן המערכת המאפשרת לבעל החיים להתגונן.
מכאן עולה כי האבולוציה לא בהכרח המציאה מסלול אנטי־נגיפי יחיד ולאחר מכן שימרה אותו בכל בעלי החיים. ייתכן שקבוצות שונות השתמשו באבני בניין מולקולריות דומות כדי להרכיב מנגנוני הגנה שונים.
הממצא רלוונטי גם לחקר אלמוגים, קרובי משפחתן של שושנות הים. נגיפים עשויים להשפיע על בריאותם של אלמוגים ועל תגובתם לעקות סביבתיות, אך המחקר הנוכחי לא בדק אלמוגים ישירות. לכן עדיין מוקדם להסיק ממנו כיצד CARDIB או מסלולים דומים משפיעים על שוניות אלמוגים.
אין להסיק מכאן על טיפול בבני אדם
למרות ההשוואה ל־MAVS האנושי, המחקר עוסק באבולוציה ובתפקוד הבסיסי של מערכת החיסון בשושנות ים. הוא אינו מציע טיפול חדש בזיהומים נגיפיים בבני אדם, ואין להניח שחסימת חלבונים אנושיים או דיכוי התגובה החיסונית יפעלו בדרך דומה.
חשיבותו העיקרית היא בהרחבת ההבנה של מגוון מערכות החיסון בעולם החי. שושנות ים נראות פשוטות בהשוואה לבעלי חוליות, אך הן מתמודדות עם נגיפים כבר מאות מיליוני שנים. המנגנונים שהתפתחו אצלן עשויים לחשוף עקרונות חדשים של בקרה חיסונית ולערער על ההנחה שמערכת החיסון האנושית מייצגת את התבנית היחידה האפשרית.
עוד בנושא באתר הידען
- מחקר אודות כיצד חיידק המשמש לייצור יוגורט מתגונן מפני נגיפים, הביא לגילוי הCRISPR Nבלי שהחוקרים תכננו מראש לפתח כלי לעריכת גנים
- כשהווירוסים מנצחים: כיצד נגיפים מערימים על מערכת החיסון של חיידקים
- פרס הארווי למפתחי טכנולוגיית העריכה הגנטית CRISPR-Cas9
- מאגד CRISPR-IL המשלב בינה מלאכותית לקידום העריכה הגנטית
- שיטה לכימות שגיאות הנגרמות בעת עריכת גנום באמצעות CRISPR
