תוספת סיכון

איתור גורמי סיכון למחלות ואיבחון מוקדם שלהן, עוד לפני התפרצותן, הם הדרכים היעילות ביותר להילחם בהן. ככל שהגילוי מוקדם, כך גדל הסיכוי למניעה ולריפוי. כך, לדוגמה, אפשר לזקוף חלק נכבד מהירידה התלולה במחלות לב

איתור גורמי סיכון למחלות ואיבחון מוקדם שלהן, עוד לפני התפרצותן, הם הדרכים היעילות ביותר להילחם בהן. ככל שהגילוי מוקדם, כך גדל הסיכוי למניעה ולריפוי. כך, לדוגמה, אפשר לזקוף חלק נכבד מהירידה התלולה במחלות לב בעשורים האחרונים לזכות גילויו של גורם סיכון מרכזי – רמות כולסטרול גבוהות בדם – והטיפול בו. לעומת זאת, בכל הנוגע לסרטן, המצב מעודד הרבה פחות. גילוי סמנים ביולוגיים המעידים על סיכון מוגבר להתפתחות סרטן הוא אתגר שמעסיק קבוצות מדענים רבות ברחבי העולם.

חיפושיהם של פרופ’ צבי ליבנה וד”ר תמר פז-אליצור, מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון, מתמקדים בסמנים גנטיים מסוג מסוים: הם בוחנים את מערך ה”מכונות” התאיות הזעירות, שתפקידן לשמור על שלמותו של החומר הגנטי. הדי-אן-אי האצור בגרעיני כל התאים שבגופינו נפגע אלפי פעמים מדי יום, כתוצאה מקרינה, מתוצרי לוואי של חילוף החומרים בגוף, ומחומרים מזיקים שונים. פגיעות אלה עלולות לגרום שיבושים ברצף הדי-אן-אי (מוטציות), אשר עשויים לחולל מחלות שונות – ובהן סרטן. כדי להימנע מהיווצרות מוטציות מזיקות מפעילים התאים מערך מכונות מולקולריות, שתפקידן לאתר נזקים הנגרמים לחומר הגנטי בתא, ולתקן אותם. “הנחת העבודה שלנו היא, שהבדלים קטנים בין בני אדם ביכולת התיקון של הדי-אן-אי משפיעים על מידת הסיכון לפתח סרטן”, אומר פרופ’ ליבנה. “השילוב של שני גורמים – חשיפה לגורם סיכון, ביחד עם יכולת תיקון נמוכה של הדי-אן-אי, מגביר את הנטייה לפתח את המחלה”.

לפני כעשור הצליחו פרופ’ ליבנה וד”ר פז-אליצור להוכיח את ההנחה הזו, כאשר גילו סמן ביולוגי המצביע על סיכון מוגבר להתפתחות סרטן הריאות. זהו אחד מסוגי הסרטן השכיחים בעולם, והקטלני שבהם: הוא אחראי לכ-30% ממקרי המוות מסרטן. מדי שנה מתים ממנו בארה”ב 160,000 איש, ו-220,000 חולים חדשים מתווספים. גורם הסיכון העיקרי לסרטן הריאות הוא עישון, אך הנתונים מראים כי “רק” 15%-10% מכלל המעשנים הכבדים מפתחים אותו, וכי כ-15% מהחולים בסרטן הריאות אינם מעשנים. משמעות הנתונים היא, שמרבית בני האדם מצליחים להתגבר על הנזקים שגורם עשן הסיגריות לדי-אן-אי (אם כי, הוא בכל זאת עלול לגרום מחלות אחרות), אולם מיעוטם סובל מרגישות גנטית מוגברת לעשן, שמגדילה מאוד את הסיכון ללקות במחלה. פרופ’ ליבנה וד”ר פז-אליצור הצליחו לפתח שיטה מדויקת למדידת הפעילות של אחת ממכונות התיקון, אנזים הקרוי OGG1, וגילו כי הרגישות המוגברת קשורה לפעילות מופחתת של האנזים: פעילות מופחתת של OGG1 העלתה את הסיכון ללקות בסרטן הריאות פי חמישה, ולכך יש עוד להוסיף את “תוספת הסיכון” הנגרמת על-ידי עישון.

במחקר הנוכחי ביקשו פרופ’ ליבנה, ד”ר פז-אליצור וד”ר יעל לייטנר-דגן להרחיב את היריעה, ולהגיע לדרגת דיוק גבוהה יותר ביכולת לנבא את הסיכון ללקות בסרטן הריאות. לשם כך פיתחו שיטה למדידת הפעילות של מכונת תיקון נוספת, הקרויה MPG. גם אנזים זה, כמו OGG1, מטפל בנזקי חימצון, אך הוא מכסה טווח רחב יותר של נזקים – כמו, לדוגמה, את אלה שגורם טיפול כימותרפי. בשיתוף עם פרופ’ גד רנרט מהטכניון ומהמרכז הרפואי “כרמל”, וד”ר רן קרמר מהמרכז הרפואי רמב”ם, אספו המדענים דגימות דם מ-100 חולים בסרטן הריאות, ומ-100 נבדקים בריאים, ששימשו כקבוצת ביקורת, ובדקו בהן את רמת הפעילות האנזימטית של MPG. הניסוי נעשה בצורה עיוורת, והנבדקים החולים הותאמו לנבדקי הביקורת מבחינת הגיל, המין, ואיזור המגורים– כדי לנטרל גורמי הטיה אפשריים.

המדענים גילו, כי אכן קיים מיתאם בין מידת הפעילות של MPG לבין הנטייה לחלות בסרטן ריאות, אולם למרבה הפתעתם היה זה מיתאם הפוך מהצפוי: בחולי סרטן הריאות התגלתה דווקא פעילות מוגברת של האנזים. כיצד מסבירים את הנתונים? “MPG פועל על טווח רחב של נזקים, אולם יש לכך מחיר: לא תמיד הוא מצליח לחתוך החוצה את החלק הפגום מהדי-אן-אי”, מסביר פרופ’ ליבנה. “במקרים כאלה הוא ‘נתקע’ על גבי הדי-אן-אי, ומונע את הגישה לאנזימי תיקון שמסוגלים לבצע את התיקון. כלומר, ברמות גבוהות מדי, MPG מזיק יותר משהוא מועיל”. כאשר חישבו המדענים ציון משוקלל, המבוסס על פעילותם של שני האנזימים, עלה בידם לחזות ברמת דיוק גבוהה יותר את הנטייה לחלות בסרטן הריאות. ממצאי המחקר התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Journal of the National Cancer Institute.

המדענים מקווים, כי על בסיס השיטה למדידת הפעילות של המכונות המתקנות נזקי די-אן-אי אפשר יהיה בעתיד לפתח שיטות לתיקון מכונות פגומות, ולוויסות פעילותן, וכך למנוע רגישות מוגברת לסרטן. מאחר שבחלק מהמכונות מדובר בפעילות יתר, ואילו במכונות אחרות מדובר בפעילות חסר, ייתכן שיהיה צורך בקוקטייל תרופות לצורך ויסות מדויק של כל מכונה בנפרד. אפשרות אחרת היא, שקיים גורם בקרה “עליון” משותף לכל המכונות, שתיקונו יחזיר את כל המערכת לאיזון. פרופ’ ליבנה וחברי ציוותו מתכננים לבדוק את האפשרויות האלה באמצעות המיכשור המתקדם שיעמוד לרשותם במכון הלאומי לרפואה מותאמת אישית, אשר נחנך באחרונה במכון.

במחקר השתתפו גם ד”ר זיו סביליה ודליה אלינגר, מקבוצתו של פרופ’ ליבנה, וד”ר מילה פינצ’ב והדי רנרט מקבוצתו של פרופ’ רנרט. את הניתוחים הסטטיסטיים ערכו פרופ’ לורנס פרידמן ממכון גרטנר לחקר אפידמיולוגיה ומדיניות בריאות בתל השומר, ופרופ’ עדנה שכטמן מאוניברסיטת בן גוריון בנגב.