כיצד אנחנו מקשרים זיכרונות זה לזה ומייצרים אסוציאציות

מהפכה טכנולוגית מספקת תובנות לגבי האופן שבו המוח משייך זיכרונות, תהליך חיוני להבנת וארגון העולם הסובב אותנו

איור: pixabay.
איור: pixabay.

מאת אלצ'ינו ג' סילבה, הכתבה מתפרסמת באישור סיינטיפיק אמריקן ישראל ורשת אורט ישראל 03.08.2017

  • חקר הזיכרון עבר מהפכה: שיטות הדמיה חדשות שעוקבות אחר הפעילות החשמלית של תאי עצב בודדים ואפילו מפעילות או מכבות תאים בתזמון מדויק, מאפשרות למדעני מוח לבצע ניסויים שנחשבו למדע בדיוני לפני שנים ספורות.
  • שיטות הזמינות כיום לנוירוביולוגים הראו שזיכרונות אינם מוקצים באופן אקראי לתאי עצב באזורי מוח שקשורים לעיבוד ואגירת מידע, אלא מנגנונים ספציפיים קובעים אילו תאים יאצרו את הזיכרון.
  • יכולתו של המוח לקבוע אילו תאי עצב יקודדו אילו זיכרונות, חיונית לחיזוק זיכרונות ולקישור ביניהם, מאפיינים שנפגעים במחלות נוירו-פסיכיאטריות רבות ובמהלך ירידה קוגניטיבית עם הגיל.

הזיכרונות שלנו תלויים ביכולתנו לשלוף ממוחנו פרטים על העולם – פניה של ילדה, אווז, אגם. אבל כדי להפוך אותם לחוויות ממשיות, המוח צריך למזג, באופן כלשהו, את המרכיבים היחידים האלה לשלם אחד – המבט על פניה של הילדה כשהיא רואה להקת אווזים מתעופפת לפתע פתאום מתוך הקנים שעל גדת האגם.

זיכרון מגובש מסתמך גם על גורמים אחרים. הישרדותנו במהלך העידנים הייתה תלויה ביכולתנו לזכור לא רק את המידע הנכון – למשל אריה או נחש – אלא גם את ההקשר. האם נתקלנו בחיה במהלך עימות פתאומי בפיסה מבודדת של סוואנה אפריקנית או כחלק מביקור נינוח בגן החיות של סן דייגו?

כדי להימנע מסוגי טורפים אחרים בחיי היום-יום שלנו, אנחנו צריכים גם לקשר בין זיכרונות לאורך זמן: כדי לדעת אם כדאי לבצע השקעה אטרקטיבית לכאורה יש צורך להביא בחשבון את מקור ההמלצה, למשל את ההגינות של הממליצים. אי היכולת לקשר בין שני הדברים עלולה להוביל לתוצאות הרות אסון.

מדעי המוח מתחילים להתמודד עם האופן שבו המוח מקשר בין זיכרונות לאורך המרחב והזמן. עד כה, מרבית המחקרים התמקדו באופן שבו אנחנו רוכשים, מאכסנים, ושולפים זיכרונות בודדים. ואולם, מרבית הזיכרונות אינם קיימים כישויות בודדות. במקום זאת, היזכרות אחת גוררת היזכרות אחרת, כך שנוצר רצף סבוך של זיכרונות שעוזרים לנו לחזות ולהבין הבנה טובה יותר את העולם הסובב אותנו.

המנגנונים הבסיסיים שבהם משתמש המוח כדי לייצר את הזיכרונות המקושרים האלה מתחילים להתגלות לנו, לאחר 20 שנות מחקר במעבדתי ובמעבדות אחרות. הבנת התהליכים הפיזיולוגיים שמעורבים בשזירת זיכרונות בודדים לא זו בלבד שתספק תובנות על אופן פעילות המוח, אלא אף תעזור לנו למנוע בעיות זיכרון שפוגעות ביכולתנו ליצור ולאגד יחד זיכרונות.

תאונה מוצלחת

כשהתחלנו את מחקרינו על קישור זיכרונות זה לזה בשלהי שנות ה-90 של המאה ה-20, לא היו לנו הכלים והידע הבסיסי הדרושים כדי להתמודד עם הנושא. צעד חיוני ראשון בהבנת שזירת זיכרונות נעשה כשגילינו את המושג של הקצאת זיכרונות, כלומר את העובדה שהמוח משתמש בחוקים ספציפיים כדי להקצות פיסות של מידע נלמד לקבוצות נתונות של תאי עצב (נוירונים) באזורים במוח המעורבים ביצירת הזיכרון.

המזל מילא תפקיד מפתח בגילוי הקצאת הזיכרונות. הכול התחיל בשיחה ביני לבין מייקל דייויס, חבר ועמית שעובד כעת באוניברסיטת אמורי, במהלך ביקור באוניברסיטת ייל ב-1998. דייויס חלק עמי ממצאים של מחקרים שבהם מעבדתו שינתה את הגן הקרוי CREB כדי לחזק זיכרונות רגשיים בחולדות – למשל את הקישור בין צליל מסוים לבין הלם חשמלי. בעבר, מעבדתי, כעת באוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס, ומעבדות אחרות הראו שהגן CREB דרוש כדי ליצור זיכרונות ארוכי טווח. הגן CREB ממלא את התפקיד הזה על ידי קידוד של חלבון שמבקר את הביטוי של גנים אחרים הדרושים ליצירת זיכרונות. במהלך למידה, חלק מן הסינפסות (המבנים התאיים שבהם משתמשים תאי עצב כדי לתקשר זה עם זה) נבנות, או מתחזקות, כך שהן יכולות לעודד קשרים בין תאים. החלבון CREB פועל כמו אדריכל מולקולרי של התהליך הזה. בלי עזרתו, רוב החוויות שלנו היו נשכחות.

מה שהפתיע אותי היה שקבוצתו של דייויס הצליחה לשפר זיכרון, על אף שמעבדתו הגבירה את רמות ה-CREB רק בחלק קטן מאוכלוסיית תאי העצב באמיגדלה, אותו אזור במוח החיוני לזיכרונות רגשיים. השאלה שליוותה אותי במשך חודשים לאחר ביקורי בייל הייתה:  כיצד קרה שהזיכרון נוצר רק במספר הקטן של תאים שבהם הוא היה יכול לנצל את רמות ה-CREB הגבוהות? הייתכן ש-CREB לא רק מתזמר יצירת זיכרונות אלא גם עוזר לוודא שתאים עם CREB יהיו מעורבים ביצירת זיכרונות בסבירות גבוהה יותר? במחקרינו על CREB, התמקדנו בתפקידו באזורים מסוימים במוח שידענו שהם קשורים בזיכרון: האמיגדלה וההיפוקמפוס, שמכיל בתוכו מפה פנימית של סביבתנו.

המדע כרוך במציאת השאלות הנכונות בדיוק כמו במציאת התשובות. מה שהשיחה עם דייויס עזרה לי להבין הוא שנוירוביולוגים ידעו מעט מאוד על החוקים, אם יש כאלה, שלפיהם זיכרון נתון מוקצה לתאי עצב בכל אחד מאזורי המוח שמעבדים ואוצרים זיכרונות. לכן החלטנו לבדוק את הנושא ביתר קפידה.

פריצת הדרך הראשונה שלנו הגיעה לאחר שגייסנו את הנוירוביולוגית שינה א' ג'וסלין, שחקרה את CREB במעבדתו של דייויס. בסדרה של ניסויים בבעלי חיים שהיא ערכה במעבדתי ולאחר מכן עם עמיתים במעבדה שלה באוניברסיטת טורונטו, ג'וסלין השתמשה בנגיף כדי להחדיר עותקים נוספים של CREB לתאי עצב מסוימים באמיגדלה של העכבר. היא הראתה שתאי עצב אלו אגרו זיכרונות מפחידים בסבירות גבוהה פי ארבעה מאשר אגרו תאי עצב שכנים.

ב-2007, לאחר כמעט עשור של מאמצים, מעבדתי, בשיתוף פעולה עם קבוצתה של ג'וסלין, פרסמה עדויות לכך שזיכרונות רגשיים אינם מוקצים באופן אקראי לתאי עצב באמיגדלה, אלא שלתאים שמיועדים לאצור זיכרונות אלו יש יותר חלבון CREB. ניסויים נוספים הראו של-CREB יש תפקיד דומה באזורי מוח אחרים, ובכללם ההיפוקמפוס וקליפת המוח, השכבה החיצונית ביותר של המוח.

הפעלת וכיבוי זיכרונות

כדי לאשש את תפקידו של CREB בהקצאת זיכרונות, פנינו לשיטות חדשניות ששינו את פני חקר הזיכרון בשנים האחרונות. שיטות מעבדה אלו מאפשרות להפעיל או לכבות תאי עצב, ולמעשה לעורר או להשתיק זיכרון.

כדוגמה אחת, יו ז'ו, אז במעבדתי, הִנדסה בהנדסה גנטית קבוצה קטנה של תאי עצב באמיגדלה של עכבר כך שהיו להם רמות גבוהות יותר של CREB והם גם ביטאו חלבון אחר שהונדס גנטית במעבדתו של אדוארד קלאוויי במכון סאלק למחקרים ביולוגיים בלה הויה שבקליפורניה. החלבון המגניב של קלאוויי אִפשר לנו להשתיק את תאי העצב בעלי ה-CREB כרצוננו. כשכיבינו את תאי העצב בעלי הרמות הגבוהות של CREB ותאי העצב עם רמות נמוכות יותר של החלבון נותרו פעילים, דוכאו הזיכרונות הרגשיים, תוצאה שמספקת הוכחה שתאי עצב עם רמות גבוהות יותר של CREB מעורבים ביצירת זיכרונות בסבירות גבוהה יותר.

ידענו שרמות גבוהות יותר של CREB יכולות לקבוע אילו תאים אוצרים זיכרון נתון, אבל לא ידענו כיצד זה קורה. רוברט מלנקה מאוניברסיטת סטנפורד ועמיתיו גילו שהגדלת כמותו של CREB בתאי עצב מסוימים גורמת לכך שהם מופעלים ביתר קלות. הייתכן שעלייה זו בפעילות היא הסיבה שתאי עצב עם רמות גבוהות יותר של CREB נבחרים לאגור זיכרונות?

מיקרוסקופ המחובר לראש של עכבר חי מאפשר לחוקרים לבחון את פעילות תאי המוח שאוצרים זיכרונות. תמונה: באדיבות דניס ג' קאי, המכון האינטגרטיבי ללמידה וזיכרון, אוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס.
מיקרוסקופ המחובר לראש של עכבר חי מאפשר לחוקרים לבחון את פעילות תאי המוח שאוצרים זיכרונות. תמונה: באדיבות דניס ג' קאי, המכון האינטגרטיבי ללמידה וזיכרון, אוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס.

כדי לענות על שאלה זו, הִנדסה ז'ו תאי עצב באמיגדלה כך שייצרו יותר CREB. בעזרת מיקרואלקטרודות זעירות, היא בדקה באיזו קלות תאי עצב אלו מופעלים. התוצאות אישרו שתאי העצב המהונדסים מופעלים ביתר קלות בהשוואה לתאי עצב שלא שונו. רמת הפעילות הגבוהה (כלומר סיכוי מוגבר לקבל ולהעביר אותות חשמליים נושאי מידע בין תאי העצב) רימזה שהתאים מותאמים יותר להשיק את סדרת התהליכים החיוניים כדי לגבש זיכרון.

כדי לבחון את הרעיון, בחנה ז'ו גם את הקשרים הסינפטיים של תאי העצב בעלי הרמות הגבוהות של CREB. מספר רב של עדויות מורות על כך שחיזוק הקשרים הסינפטיים חיוני ליצירת זיכרונות. לאחר שהעכברים אומנו לבצע מטלה שמעוררת זיכרונות רגשיים, היא בחנה את החוזק של הקשרים הסינפטיים בין תאי העצב באמיגדלה שהכילו רמות גבוהות של CREB, כדי לראות אם יש להם קשרים חזקים יותר בהשוואה לתאים שלא הונדסו לבטא יותר CREB. כדי לעשות כן, היא גירתה את הסינפסות של תאים אלו באמצעות זרם חשמלי קטן ורשמה את התגובות בעזרת אלקטרודות זעירות שהוחדרו לתאים. כצפוי, לתאי העצב באמיגדלה שהכילו רמות גבוהות יותר של CREB היו סינפסות חזקות יותר מאשר לתאים אחרים, תוצאה שמתאימה לסברה שהם אוצרים זיכרונות רגשיים בסבירות גדולה יותר.

במחקר עדכני מזה, מעבדתה של ג'וסלין הראתה שזיכרון של אירוע מפחיד יכול להיות מאוחסן בקבוצה קבועה מראש של תאי עצב  באמיגדלה על ידי כך שמהנדסים אותם לבטא סוג מסוים של תעלה יונית שמגבירה את רמת הפעילות של הנוירונים. תעלות יוניות יוצרות חורים על פני השטח של התאים, והתעלות שבחרה ג'וסלין מאפשרות לתאים לפעול ביתר קלות. בדומה, מעבדתו של הנוירוביולוג אלברט לי בקמפוס המחקר ג'נליה של מכון הוארד יוז לרפואה באשבורן שבווירג'יניה, דיווחה שהגברה מלאכותית של רמת הפעילות של תאי עצב באזור מסוים בהיפוקמפוס, בזמן שהחיות רצו סביב מסלול ריצה, גרמה לתאי עצב להגיב בסבירות גבוהה יותר למיקום החיות במסלול. תוצאה זו תואמת את הממצאים שלנו שרמת הפעילות ממלאת תפקיד חיוני בבחירת התאים שיאצרו זיכרון נתון.

ולבסוף, קבוצתנו כמו גם זו של ג'וסלין, ניצלה את הטכנולוגיה פורצת הדרך הקרויה אופטוגנטיקה, שמשתמשת באור כדי להפעיל או לעכב תאי עצב. השתמשנו בטכניקה זו כדי להפעיל תאי עצב ספציפיים בעלי רמות גבוהות יותר של CREB. תומס רוג'רסון ובלג'י ג'יאפרקש, שהיו אז שניהם במעבדתי, החלו להנדס נוירונים באמיגדלה כדי שייצרו יותר CREB וכן את ChR2, תעלה יונית המופעלת על ידי אור כחול. לאחר מכן הראינו שאפשר לגרום לעכברים להיזכר בזיכרון מפחיד כשמשתמשים באור כדי להפעיל את תאי העצב באמיגדלה שיש להם יותר CREB, אך לא את תאי העצב עם רמות נמוכות יותר של החלבון, הוכחה לכך שהזיכרון היה אצור בתאי העצב האלה.

ליצור הקשרים

ב-2009 נתבקשתי לכתוב מאמר על המחקר שלנו על זיכרון, וניצלתי את ההזדמנות כדי להציג את הרעיונות שלנו באשר ליצירת הקשרים לזיכרונות לאורך זמן. היכולת של CREB לברור את התאים שייצרו זיכרון נתון, ובמילים אחרות הקצאת זיכרונות, הוליכה אותי לשער שהתהליך הזה עשוי להיות שלב חיוני ביכולתנו לחבר זיכרונות נפרדים. מעבדתי מכנה השערה זו  היפותזת "הקצאת ההקשרים". מכיוון שהקצאת זיכרונות מתרחשת בתת-קבוצות של תאי עצב שיש להם רמות גבוהות יותר של CREB ושהם מופעלים ביתר קלות, תהליך זה מגביר את ההסתברות שתאי עצב אלו יאצרו זיכרון נוסף. כשלשני זיכרונות יש תאי עצב רבים משותפים, הם בעצם מקושרים זה לזה.

כתוצאה מכך, הפעלת תאי עצב אלו במהלך היזכרות של זיכרון אחד גורמת להיזכרות במשנהו. נקודת המפתח ברעיון הזה הייתה הציפייה שיש סיכוי גדול יותר ששני זיכרונות שנוצרו בקרבת זמן, שניהם באותו היום, יהיו קשורים זה לזה יותר מאשר כשהם מופרדים על ידי פרקי זמן ארוכים יותר. כשמרווחי הזמן ארוכים בהרבה מיום, הזיכרון השני כבר אינו מושפע מן העלייה ברמת הפעילות שגרם הזיכרון הראשון, ולכן הוא מתגבש בקבוצה אחרת של תאי עצב. הגבלת הזמן של יצירת הקשרים בין זיכרונות היא הגיונית כי יש סיכוי רב יותר שיש קשר בין אירועים שמתרחשים בטווח של יום יותר מאשר בין אירועים שמתרחשים בטווח של שבוע, למשל.

כתיבת המאמר והבהרת הרעיונות האלה אתגרו אותי אפילו יותר לנסות לבחון אותם. השערת הקצאת ההקשרים פשוטה למדי, אך לא היה ברור כלל כיצד לבחון את נכונותה. היה צריך לחכות לזמן המתאים. המצב הזה השתנה כשהצטרפו למחקר דניס ג' קאי וג'סטין שואוב, שניהם אז במעבדתי. קאי חשבה על רעיון מחוכם. יחד עם שואוב היא חשפה עכברים לשני תאים במהלך אותו היום בתוך פרק זמן של חמש שעות, בתקווה שהזיכרונות משני התאים יקושרו זה לזה. לאחר מכן היא נתנה להם הלם חשמלי מתון בכף הרגל בתא השני. כצפוי, כשלאחר מכן היא הניחה את העכברים בתא שבו הם קיבלו את ההלם, הם קפאו, מן הסתם משום שהם זכרו ששם הם קיבלו הלם חשמלי. עכברים קופאים בתגובה טבעית לפחד כי מרבית הטורפים מיטיבים להבחין בטרף כשהוא זז.

תחזית מפתח של ההשערה שלנו הייתה שזיכרונות נפרדים שנוצרים בפרקי זמן קרובים זה לזה נאגרים באותו אזור במוח באוכלוסיות תאי עצב חופפות.

התוצאה החשובה התקבלה כשקאי ושואוב הניחו את העכברים בתא הניטרלי. הנחנו שאם הזיכרונות משני התאים קושרו זה לזה, העכברים במרחב הניטרלי ייזכרו בהלם החשמלי בתא השני ולכן יקפאו בציפייה, וזה אכן מה שקרה. שיערנו גם שההסתברות לקישור בין הזיכרונות תפחת אם הם יופרדו בשבעה ימים. ואכן, חשיפה מחדש של החיות לתא הניטרלי לאחר פרק זמן ארוך יותר לא הזכירה להם את תא ההלם החשמלי והם לא קפאו. באופן כללי, כשפרקי הזמן היו ארוכים בהרבה מיום, הזיכרונות לא קושרו זה לזה.

ממצאים התנהגותיים אלו היו מרגשים, אך הם לא בדקו את החיזוי העיקרי של ההשערה – כלומר שזיכרונות נפרדים שנוצרו בפרקי זמן קרובים נאצרים באותו אזור במוח באוכלוסייה חופפת של תאי עצב. חפיפה פיזית זו מקשרת שני זיכרונות, כך שההיזכרות באחד מזכירה גם את האחר.

לראות זיכרונות

כדי לבחון באמת את השערת הקצאת ההקשרים יש צורך ממש לראות את הזיכרונות במוח בזמן שהם נוצרים. מצויות כבר שיטות להדמיית תאי עצב בעכברים חיים, אך הן כולן כרוכות בקיבוע ראש העכבר למיקרוסקופ גדול, שאינו מאפשר לערוך ניסויים התנהגותיים הדרושים כדי לבחון את ההשערה.

מופלא בעיניי כמה פעמים במהלך הקריירה שלי השיטה הנכונה פותחה בדיוק כשנזקקנו לה ביותר. הזדמנתי להרצאה באוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס, מאת מרק שניצר מסטנפורד, שתיאר מיקרוסקופ זעיר שמעבדתו זה אך המציאה, שאפשר לצפות דרכו בפעילות של תאי עצב בעכברים שנעים בחופשיות. את המיקרוסקופ הזה, שמשקלו שניים עד שלושה גרם, אפשר להלביש כמו כובע על ראש החיה. מכשיר זה הוא מה שנזקקנו לו כדי לעקוב אחר תאי העצב שמופעלים על ידי זיכרון נתון. הוא אִפשר לנו לקבוע אם אותם תאי עצב מופעלים כמה שעות לאחר מכן בזמן יצירת זיכרון נוסף, תחזית מפתח של השערת הקצאת ההקשרים.

התרגשנו כל כך מן ההבטחה הגלומה בהמצאה נפלאה זו עד שהחלטנו לבנות גרסה משלנו של המיקרוסקופ. חברנו אל המעבדות של פיימן גולשני ושל בלז'יט קק, שניהם באוניברסיטת קליפורניה בלוס אנג'לס (UCLA), ויחד שכרנו פוסט-דוקטורנט מוכשר, דניאל אהרוני, שפיתח את מה שכינינו המיניסקופ של UCLA. בדומה למיקרוסקופים של שניצר, המיניסקופים שלנו צוידו בעדשות שניתן להטמיע אותן על יד תאי המוח שביקשנו  לעקוב אחריהם. המכשיר מותקן על גבי בסיס שמוצמד לגולגולת החיה, ומייצב אותו במהלך מטלות האימון ובדיקת הזיכרון. כשם ששאלנו שיטות מחוקרים אחרים, כך שמחנו לשתף בשלנו. אנחנו תומכים נלהבים בתנועת הקוד הפתוח במדע והתוכניות והתוכנות שלנו בעבור המיניסקופ של UCLA זמינות לקבוצות אחרות ברחבי העולם.

כדי לצפות בפעילות של תאי עצב באמצעות המיניסקופ, קאי ועמיתה טריסטן שומן השתמשו בשיטת הדמיה שמהנדסת בהנדסה גנטית תאי עצב בחיה כך שהם יזהרו כשרמות הסידן בתא עולות. שיטה זו מכונה הדמיית סידן מקודדת גנטית. החלטנו להתמקד באזור CA1 בהיפוקמפוס בגלל תפקידו בלמידה ובזיכרון מקומות, כמו התאים שהשתמשנו בהם בניסויים ההתנהגותיים שלנו. העכברים שחבשו את כובעי המיניסקופ שלהם הונחו בשני התאים. רצינו לדעת אם פרקי הזמן בין החשיפות לתאים השונים משפיעים על בחירת תאי העצב שמופעלים.

התוצאות עלו על ציפיותינו! למעשה, המיניסקופ והניסויים ההתנהגותיים הראו שכשעכברים מקשרים בין הזיכרונות של שני התאים, רבים מתאי העצב ב-CA1 שהופעלו כשהחיות שהו בתא הראשון הופעלו גם כשהן היו בתא השני. אם מרווח הזמן בין הביקורים היה כחמש שעות  העכברים יצרו שני זיכרונות בצבר דומה של תאי עצב. אבל כשמרווח הזמן עלה לשבעה ימים, נעלמה תבנית הפעילות החופפת.

שמחנו מאוד על ממצא זה משום שהוא אישש הנחת יסוד של השערת הקצאת ההקשרים: זיכרונות מקושרים זה לזה כשהם נאגרים באוכלוסיות חופפות של תאי עצב. אם תפעילו מחדש את קבוצת תאי העצב של אחד משני הזיכרונות, היא תפעיל גם את הקבוצה השנייה ותקל על היזכרות בזיכרון השני.

תיוג זיכרונות

כדי להמשיך ולאמת את תוצאות המיניסקופ, פנתה קאי לשיטה נוספת שפותחה בידי הנוירוביולוג מרק מייפורד, כעת באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו. בניסוי זה נעשה שימוש בשיטה של מייפורד, המכונה מערכת TetTag (קיצור של תיוג טטרציקלין). כשזיכרון נוצר במהלך ביקור של עכבר טרנסגני בתא, מערכת ה-TetTag מסמנת תאי עצב פעילים בסמן פלואורסצנטי שנותר ללא פגע במשך שבועות.

בנתיחות לאחר המוות של החיות אפשר להשוות בין תאי עצב שהופעלו לאחרונה, המסומנים על ידי גנים שהתבטאו מיד לאחר יצירת הזיכרון, ובין תאי עצב שסומנו על ידי התיוג ארוך הטווח. המהלך הזה מזהה לא רק תאי עצב שהופעלו על ידי אירוע אחד, אלא גם תאי עצב שהופעלו על ידי שני אירועים: כששני סוגי התיוגים זוהרים.

אזורי מפתח במוח ממלאים תפקיד ביצירת זיכרונות. האמיגדלה חיונית לזיכרונות בעלי תוכן רגשי, וההיפוקמפוס מעורב ביצירת זיכרונות של חוויות. מעבדתי ביצעה ניסוי בעכברים שהראה שתאים שהגברנו בהם את הכמות של חלבון הקרוי CREB, משתתפים בסבירות גבוהה יותר בקידוד זיכרונות. – א.ג'.ס. איור: NIMH.
אזורי מפתח במוח ממלאים תפקיד ביצירת זיכרונות. האמיגדלה חיונית לזיכרונות בעלי תוכן רגשי, וההיפוקמפוס מעורב ביצירת זיכרונות של חוויות. מעבדתי ביצעה ניסוי בעכברים שהראה שתאים שהגברנו בהם את הכמות של חלבון הקרוי CREB, משתתפים בסבירות גבוהה יותר בקידוד זיכרונות. – א.ג'.ס. איור: NIMH.

בעזרת אותו מערך ניסויי כמקודם, קאי וקבוצתה הראו שבמהלך פרק זמן קצר של חמש שעות, החפיפה בין תאי העצב שמקודדים כל אחד מן הזיכרונות עם תיוגים כפולים הייתה גדולה במידה ניכרת לעומת מה שצפוי להתקבל באופן אקראי. בפרק הזמן של שבעה ימים, החפיפה בין שתי החוויות לא עלתה מעל רמה של אקראיות.

ניסויים נוספים מאת קבוצתה של ג'וסלין בטרונוטו סיפקו עדויות נוספות על הנכונות שלהשערת הקצאת הזיכרונות שלנו. לא זו בלבד שקבוצתה ערכה גרסה שונה של ניסוי תיוג תאי העצב, אלא אף המדענים גילו גם הוכחות התנהגותיות בלתי תלויות לקישור בין זיכרונות. החוקרים מטורונטו הניחו שאם יש חפיפה בין אוכלוסיות של תאי עצב המקודדים שני זיכרונות, העלייה ברמת CREB שנגרמת בגלל הזיכרון הראשון תחזק גם את הזיכרון השני. אבל במקום לחשוף את העכברים לאתרים שונים, כמו במחקר שלנו, קבוצתה של ג'וסלין אימנה את החיות להכיר שני צלילים שונים זה מזה. אימון להכרת הצליל הראשון חיזק את הזיכרון של הצליל השני אם שני האימונים התרחשו בתוך שש שעות, אך לא כעבור שש עד 24 שעות.

לאחרונה קארו אינוקוצ'י ועמיתיו באוניברסיטת טויומה ביפן קידמו את המחקר צעד נוסף. הם השתמשו באופטוגנטיקה כדי להשתיק את קבוצת התאים שהייתה משותפת לשני זיכרונות רגשיים שונים והותירו את התאים האחרים ללא פגע, ובכלל זה תאים שהיו ייחודיים לכל אחד משני הזיכרונות. החוקרים הראו שעל ידי השתקת התאים המשותפים, הם הצליחו לפגוע בקישור בין שני הזיכרונות בלי להשפיע על היכולת לזכור כל זיכרון בנפרד. ניסוי אלגנטי זה סיפק הוכחה ישירה לכך שתאי עצב המשותפים לשני הזיכרונות חיוניים לקישור ביניהם. הוא גם הגדיל את מספר המעבדות שמספקות הוכחות בלתי תלויות להשערת הקצאת הזיכרונות הצעירה שלנו.

שיפור הזיכרון בגיל המבוגר

בשלב הזה החלטנו לבחון קישור בין זיכרונות בעכברים זקנים יותר. בהשוואה לעכברים צעירים, לעכברים זקנים יש רמות נמוכות יותר של CREB במוח, ובכלל זה בתאי עצב באזור CA1 של ההיפוקמפוס, ולכן רמת פעילות נמוכה יותר. משום כך, סברנו שעכברים זקנים ייתקלו בקשיים בקישור זיכרונות. קאי ועמיתיה חזרו על רבים מאותם ניסויים, הפעם בחיות הזקנות. התוצאות הפתיעו אותנו. מדענים מנוסים יודעים שהשערות הן רק כלים. איננו מצפים מהן להיות בהכרח נכונות. כישלונות בלתי נמנעים עוזרים לנו לעצב מחדש את הרעיונות שלנו לאורך הדרך. אבל הפעם, הסברה שלנו התבררה כנכונה.

אני עדיין זוכר כיצד קאי התפרצה למשרדי, מעט קצרת נשימה. היא סיפרה לי שהעכברים המבוגרים, על אף שהם זכרו כל תא בנפרד, אכן התקשו לקשר בין הזיכרונות, אפילו כשהם נחשפו אליהם בטווח של חמש שעות, פרק זמן שלא עורר כל קושי לעכברים הצעירים יותר. בהשוואה לעכברים בוגרים צעירים, תמונות מן המיניסקופ של חיות מבוגרות יותר העלו היעדר חפיפה בין הזיכרונות האצורים.

הבנת האופן שבו זיכרונות נשזרים זה בזה עשויה לעזור לפתח טיפולים לבעיות זיכרון שמאפיינות מחלות פסיכיאטריות רבות.

התרגשנו אבל היינו גם חשדנים, כך שחזרנו מיד על הניסויים. בפעם השנייה, התוצאות היו משכנעות אף יותר. תאי העצב בעכברים המבוגרים עם רמות ה-CREB הנמוכות לא קישרו בין זיכרונות באותה קלות כמו עכברים צעירים.

התוצאות עודדו אותנו להרחיב את היקף המחקר שלנו. האם נוכל להגביר באופן מלאכותי את רמת הפעילות של תת-קבוצה של נוירונים ב-CA1 בדיוק כשהעכברים המבוגרים יותר חוקרים את שני התאים, ולהבטיח בכך שחלק מתאי העצב ב-CA1 שהופעלו בתא אחד יופעלו גם כשהחיות ינועו בתא השני?

כדי להשיג זאת, ניצלנו שיטה פורצת דרך המכונה DREADD שכרוכה בהנדסה גנטית של קולטנים על פני השטח של התא, ומאפשרת לשלוט ברמת הפעילות של התא. הפעלת קולטני ה-DREADD מאפשרת לנו להפעיל את אותה תת-קבוצה של נוירוני CA1 בזמן שהחיות חוקרות את שני התאים, ועל ידי כך לקשר בין הזיכרונות של שני המתחמים.

אני חייב להתוודות שהרעיון לניסוי הזה נשמע מופרך. יש מספר רב של סיבות מדוע הוא אמור להיכשל. ראשית, זיכרונות של מקומות כרוכים בהפעלת מיליוני תאי עצב הפרוסים במספר רב של אזורי מוח המקושרים ביניהם, ולא רק באזור CA1. הגיל המבוגר היה יכול להשפיע על קישור זיכרונות ברוב האזורים האלה, אם לא בכולם. כך, אפילו אם נצליח להגביר את רמת הפעילות של תת-קבוצה של תאי עצב ב-CA1, ייתכן שהם לא יהיו התאים הנכונים. יותר מזה, אולי לא נצליח לעורר את רמת הפעילות הנכונה.

אבל הניסוי הצליח. המפתח להצלחת ניסויים כאלה בעלי סיכויי הצלחה נמוכים הוא לאזן בין ההשקעה בזמן ובכסף ובין התמורה האפשרית. ועם זאת, במקרה זה אני יכול לומר בביטחון שהמזל היה לצידנו. על ידי שחזור העלייה ברמת הפעילות בתת-קבוצה מסוימת של תאי עצב ב-CA1 של עכברים בגיל העמידה, הצלחנו להקצות שני זיכרונות לרבים מאותם תאים ב-CA1 וכך לשקם את יכולת קישור הזיכרונות בעכברים המבוגרים.

מחקרים ממעבדות אחרות שנערכו הן במכרסמים והן בבני אדם גם הם הראו כיצד אפשר לשזור זיכרון אחד במשנהו. הנוירוביולוג הווארד אייכנבאום מאוניברסיטת בוסטון הראה שחולדות מסוגלות לקשר בין זיכרונות שיש להם תוכן משותף. הנוירוביולוגית אליסון פרסטון מאוניברסיטת טקסס באוסטין ועמיתיה הראו שכאשר לזיכרונות יש תוכן משותף, אנשים מקשרים ביניהם ביתר קלות. היזכרות באחד תגרום בסבירות גבוהה להיזכרות באחר.

ארגז הכלים הגדל והולך המצוי ברשותנו כדי למדוד ולשלוט בפעילות עצבית מתחיל לפענח את המנגנונים שבהם משתמש מוחנו כדי לארגן מידע. הקבוצה שלנו מנסה כעת להרחיב את המחקר הזה בדרכים חדשות. בשיתוף הנוירוביולוג החישובי פניוטה פיורצי, מן המכון לביולוגיה מולקולרית וביוטכנולוגיה במכון למחקר וטכנולוגיה הלס ביוון, אנחנו מפתחים הדמיות מחשב לאופן שבו זיכרונות מקושרים זה לזה. אנחנו גם מנסים לפענח את המנגנונים ששולטים בפרקי הזמן הנדרשים כדי לאפשר קישור בין זיכרונות במבני מוח שונים.

עד כה כמה ניסויים רחבי טווח שנערכו במעבדות שונות תומכים תמיכה חזקה בהשערת הקצאת הזיכרונות. אנחנו מקווים שהבנת האופן שבו זיכרונות נשזרים זה בזה תעזור לנו לפתח טיפולים לבעיות זיכרון נפוצות במגוון מצבים פסיכיאטריים, מירידה קוגניטיבית תלוית גיל וסכיזופרניה, ועד דיכאון ומחלה דו-קוטבית. לבד מן השלכות הקליניות, המחקרים שתיארנו משקפים עידן חדש ומרגש בחקר הזיכרון, שבו הניסויים שאנו עורכים כבר אינם מוגבלים על ידי השיטות שברשותנו אלא על ידי כוח הדמיון שלנו.

שיתוף ב print
שיתוף ב email
שיתוף ב whatsapp
שיתוף ב linkedin
שיתוף ב twitter
שיתוף ב facebook

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר.

דילוג לתוכן