פרופ’ רונית סצ'י-פאינרו הצביעה על שני חלבונים מרכזיים – CCL2 ו-P-Selectin – המעורבים בחדירת תאי סרטן למוח. חסימת כל אחד מהצירים הפחיתה משמעותית את עומס הגרורות במודלים של עכברים ובמערכות “מוח-על-שבב", דבר שנותן לחולים הסופניים חבל הצלה
“גרורות מוחיות מהוות אתגר טיפולי מרכזי בסרטן גרורתי. בשלבים המתקדמים של מלנומה, סרטן השד וסרטן הריאה, כ־70%-90% מהמטופלים מפתחים גרורות למוח, מה שמקצר באופן משמעותי את תוחלת החיים ומחייב פתרונות מונעים,” אומרת פרופ’ רונית סצ’י-פאינרו, ראש בית הספר למדעי הרפואה ע”ש גריי, וראש המרכז לחקר הביולוגיה של הסרטן באוניברסיטת תל אביב. פרופ’ סצ’י-פאינרו הציגה תובנות מרכזיות לגבי התהליכים המולקולריים המאפשרים לתאי סרטן לחדור את מחסום הדם–מוח (BBB), להתמקם במוח ולהתפשט בו, שהושגו במחקריה בעזרת מענקי הקרן הלאומית למדע.
מחסום דם-מוח הוא מערכת רב-שכבתית: תאי אנדותל בדופן כלי הדם יוצרים צינורות הדוקים, שמוקפים בתאי אסטרוציטים, פריציטים ומיקרוגליה התומכים במבנה ונוזל המוח. השילוב יוצר מחסום המקשה על חדירת תאים זרים, לרבות תאי גידול. עם זאת, במחקריה גילתה פרופ’ סצ’י-פאינרו כי בסביבת גרורות, תאי אסטרוציטים “מתעוררים” ומפרישים את החלבון CCL2 ברמות גבוהות בהרבה ממצב תקין. עלייה זו ב-CCL2 גורמת להורדת יציבות הצמתים ההדוקים באנדותל וליצירת חרירים זמניים המאפשרים חדירת תאי הסרטן.
מה השאלה?
אילו מנגנונים מולקולריים מאפשרים לתאי סרטן לחצות את מחסום הדם–מוח, והאם חסימת הצירים הללו יכולה למנוע או להפחית בצורה משמעותית התיישבות וגדילת גרורות מוחיות?
כדי לאמת תפקיד זה, התבצעו ניסויים בשתי פלטפורמות עיקריות. ראשית, במודל עכברים הושתלו תאי מלנומה אנושיים. טיפול בנוגדן לקולטןCCR4 שדרכו תאי הסרטן “מגיבים” לCCL2 – הפחית את מספר הגרורות בכ־87% ושיפר תוחלת חיים במודל ב-60%. השימוש ב-MRI ובדימות ביו-לומינסצנטי אפשר מעקב מדויק אחר עומס הגרורות לאורך זמן.
שנית, הקבוצה פיתחה מערכת “מוח-על-שבב” (Brain-on-Chip), שבב מיקרופלואידי הכולל תאי אנדותל, אסטרוציטים ומיקרוגליה אנושיים, המחובר למערכת אלקטרודות המדמה פעילות מוחית. עיכוב CCL2 הביא לירידה של כ-90% ברמות הציטוקינים הדלקתיים IL-1β ו-TNF-α המופרשים על-ידי מיקרוגליה, ולבלימת מעבר תאי סרטן בתעלות המיקרופלואידיות.
בנוסף למנגנון CCL2–CCR4, חוקרת פרופ’ סצ’י-פאינרו את חשיבותו של ציר שני : P-Selectin ו -PSGL-1 (P-Selectin Ligand-1). בניתוח תאי מיקרוגליה מדגימות קליניות של סרטן המוח האלים גליובלסטומה וגרורות מלנומה, סרטן שד וסרטן ריאה במוח נרשמה עלייה מדידה ברמות P-Selectin, שמחזקות איתות הישרדות ושגשוג תאי הגידול. במודל עכברים, טיפול בנוגדן נגד P-Selectin הפחית ב-70% את נפח הגידולים במוח לאחר שלושה שבועות.
שימוש במסלולים אלה עשוי לפתוח דרך לטיפול מונע בגרורות מוחיות, ולתרום לשיפור הישרדות ואיכות החיים של חולים בסרטן גרורתי מתקדם.
שילוב מוצלח
הצעד המרכזי במחקר היה שילוב חוסמי שני הצירים במקביל: נוגדן ל- CCR4 עם נוגדן נגד P-Selectin. במודל משולב זה נצפתה הפחתה כמעט מלאה של הגרורות והארכת תוחלת חיים משמעותית עוד יותר לעומת טיפול יחיד.
במקביל, הודגמה התאמה בין ריכוזי CCL2 ו-P-Selectin בנוזל השדרתי (CSF) לבין עומס הגרורות במוח, כך שניתן יהיה להשתמש בביו-מרקרים אלה לאבחון מוקדם ומעקב טיפולי.
בהתבסס על התוצאות הניסיוניות, החל ניסוי קליני משלב I/II בבית החולים שיבא. בניסוי נבחנים בטיחות ויעילות של הטיפול בנוגדן בקרב כ-10 חולי גרורות מוחיות, ו-20 חולי גליובלסטומה עם מעקב אחר הגידולים ב—MRI.
ממצאי המחקר במעבדה של פרופ’ סצ’י-פאינרו מדגישים שתי אסטרטגיות טיפוליות משלימות: עיכוב מדויק של צירי CCL2–CCR2 וציר P-Selectin וניטור ביומרקרים במטרה למנוע הישנויות הגידול אחרי כריתה או הקרנה. שימוש במסלולים אלה עשוי לפתוח דרך לטיפול מונע בגרורות מוחיות, ולתרום לשיפור הישרדות ואיכות החיים של חולים בסרטן גרורתי מתקדם.
הדוקטורנטים שהשתתפו במחקר הפורה היו ד”ר עילם ייני, ד”ר סבינה פוצי, ד”ר סהר ישראלי דנגור, קורן סלומון ועדן מיעארי.
עוד בנושא באתר הידען:
