שבב די־אן־אי חדש ממכון ויצמן למדע מייצר על גבי סיליקון עשרות אנטיגנים נגיפיים בניסוי אחד וממפה במהירות את “טביעת האצבע” החיסונית של נבדקים – כלי שעשוי לזרז פיתוח בדיקות, חיסונים, תרופות ונוגדנים מהונדסים בעזרת בינה מלאכותית
בשנת 2020, כאשר מדענים מסביב לעולם היו במרוץ לפענוח נגיף הקורונה, במעבדתו של פרופ’ רועי בר־זיו במכון ויצמן למדע החלו לפתח שבב ביולוגי חדש שיוכל לסלול את הדרך להתמודדות מהירה יותר עם מגפות עתידיות. שבב הדי-אן-אי שיצרו החוקרים מסוגל למפות באופן מהיר הרבה יותר מהטכנולוגיות הקיימות את תגובת המערכת החיסונית שלנו לאיומים ויראליים חדשים וכך עשוי לסייע בפיתוח בדיקות, חיסונים ותרופות שיוכלו לבלום התפרצות של נגיפים חדשים. "במהלך המגפה הבנו שניתן להסב את הכלים שפיתחנו במעבדה לחקר נגיפים, ותוך זמן קצר הפכנו אותם לרלוונטיים להתמודדות עם מגפות", אומר פרופ' בר-זיו על הממצאים המתפרסמים השבוע בכתב-העת המדעי Nature Nanotechnology.
עד כה, כדי להבין אילו נוגדנים בגוף מזהים נגיף מסוים ובאיזו מידה הם נקשרים למקטעים שונים שלו, נדרשו בדרך כלל חוקרים לייצר תחילה במעבדה את כל אחד מחלבוני הנגיף, להפריד ביניהם, לחשוף כל אחד לנוגדנים האנושיים ולבחון מה קורה – תהליך שיכול להימשך ימים ארוכים ואף שבועות. כדי לזרז את התהליך, משתמשים בחלק מהמעבדות בשבב מיקרופלואידי המצריך פעולה מורכבת ומדויקת של משאבות וצינורות.
השבב הביולוגי החדש, לעומת זאת, שפותח בהובלת מדענית הסגל הבכירה ד"ר שירלי דאובה, ד"ר אורורה דופין וד"ר אוהד וונשק ממעבדתו של פרופ' בר-זיו, מציע דרך פשוטה בהרבה. במקום לייצר מראש את כל אחד מהחלבונים או להזדקק למערכת הפעלה מורכבת, השבב החדש מייצר את החלבונים כולם ישירות על פני משטח הסיליקון שלו – כאשר בכל תא שטח על פניו מודפס מקטע די-אן-אי שמכיל את ההוראות ליצירת חלבון נגיפי מסוים או חלק ממנו. כדי לייצר את החלבונים, השבב החדש אינו זקוק לתאים חיים; כל מה שהמדענים צריכים לעשות זה להוסיף לו תערובת של מולקולות ביולוגיות הדרושות לתהליך התרגום של ההוראות הגנטיות שכבר מודפסות על גביו.
"כל שבב מסוגל לייצר בניסוי בודד 40-30 מקטעים חלבוניים המכונים אנטיגנים נגיפיים", מסבירה ד"ר דופין. "כאשר מוסיפים לו כמיקרוליטר אחד של סרום דם מנבדק, פחות מטיפה, ביכולתו לחשוף כיצד מערכת החיסון מגיבה לכל אחד מהאנטיגנים האלה – קרי, לשחזר את טביעת האצבע החיסונית הייחודית של הנבדק. מכיוון שכל אנטיגן מופיע במיקום שונה על גבי השבב, ניתן למדוד בנפרד כמה נוגדנים נקשרו אליו, ואין צורך להריץ עשרות ניסויים נפרדים כדי לשחזר את אותה טביעת אצבע".
השבב משמש לא רק כדי לקבוע האם הנוגדנים נקשרים לכל אנטיגן נגיפי או לא, אלא גם באיזו עוצמה הם נקשרים אליהם. "זה מספק לנו מדד כמותי למידת ההגנה החיסונית של נבדק, במקום שנדע רק האם יש או אין לו נוגדנים שנקשרים לנגיף מסוים", מבהיר ד"ר וונשק.
המדענים השוו את ביצועי השבב החדש לבדיקת ELISA המסורתית המזהה תגובת אנטיגן-נוגדן, באמצעות דגימות סרום דם של אנשים שחלו ב- COVID-19ופיתחו נוגדנים. הם גילו שהשבב החדש מזהה לעיתים תגובות נוגדנים עדינות יותר שהבדיקה המסורתית מפספסת. "טביעות האצבע החיסוניות של אנשים שונים שנדבקו בקורונה התגלו כייחודיות", מוסיף פרופ' בר-זיו. "חלק מהאנשים פיתחו למשל נוגדנים נגד הזן המקורי של הנגיף שמקורו במחוז ווהאן, אך לא נגד הזנים דלתא ואומיקרון. השבב מאפשר לנו להבין לעומק את התגובה של נבדק אנושי לנגיף, וכך ניתן לחזות אילו שינויים שהנגיף עשוי לעבור, יהפכו את הנוגדנים הקיימים אצל כל נבדק ליעילים יותר או פחות".
במבט לעתיד, גישה זו יכולה לשמש לא רק להתמודדות עם נגיפים מוכרים, אלא גם לחקר נוגדנים נגד נגיפים חדשים ופיתוח טיפולים יעילים כנגדם. "חלק ניכר מהתרופות כיום מבוסס על נוגדנים", מסבירה ד"ר דאובה. "אם נמצא למשל נוגדן שנקשר בצורה מושלמת לנגיף חדש, נוכל לחסום את ההדבקה ולבלום מגפה אפשרית. השבב יכול לסייע לנו לאתר נוגדנים המועמדים לשמש כתרופה במהירות רבה".
לשם הדגמת הפוטנציאל של השבב, שיחזרו החוקרים את התגובה בין חלבון המעטפת של נגיף קורונה לקולטן האנושי ACE2 – זו שמאפשרת לנגיף לחדור לתאים אנושיים. המדענים סימנו את החלבון הנגיפי ואת הקולטן האנושי באמצעות סמנים פלואורסצנטיים, גרמו להם להיווצר על גבי השבב וראו כיצד הם נקשרים זה לזה באופן ספציפי. "תצוגת תכלית זו מרמזת שבעתיד ניתן יהיה להשתמש בשבב לחיפוש נוגדנים או מולקולות אחרות שחוסמות קישור של נגיף ליעדו בגוף האדם", אומר פרופ' בר-זיו. "אם בעת הכנסת טיפול ניסיוני כזה האות הפלואורסצנטי בשבב ייחלש, זה יעיד שהטיפול מצליח למנוע את קישור הנגיף לחלבון האנושי. בכך, השבב סולל את הדרך ללמוד על היחסים בין נגיפים לקולטנים אנושיים וכיצד ניתן לחסום את כניסת הנגיף לתאים האנושיים".
בימים אלו, קבוצת המחקר יוצאת לשיתוף פעולה עם המרכז הרפואי שיבא, במטרה לעקוב באמצעות השבב אחר שינויים לאורך זמן בתגובה החיסונית של אנשים שחלו בקורונה. בעזרת שילוב של מעקב זה ומידע על ההיסטוריה הרפואית של החולים, מקווים המדענים לזהות אילו גורמים בהיסטוריה הרפואית של אנשים מעצבים את התגובה החיסונית שלהם לנגיף ובכך לאפשר בעתיד פיתוח של חיסונים מותאמים וטובים יותר עבור אוכלוסיות שונות.
הצעד הבא יהיה לרתום גם מודלים של בינה מלאכותית. "אנו יכולים להשתמש בשבב כדי לאפיין נוגדנים מלאכותיים שתוכננו על ידי מודלים ממוחשבים ולבחון את יעילות הקישור שלהם למטרה", אומר פרופ' בר-זיו. "השבב הופך את תהליך הפיתוח של נוגדנים מהונדסים בעזרת בינה מלאכותית למהיר ומדויק יותר".
פרופ' בר-זיו רואה עתיד שבו השבב החדש יאפשר תגובה בזמן אמת למגפות. "אם תפרוץ מחר מגפה חדשה", הוא אומר. "נוכל לקחת את הרצף הגנטי של הנגיף החדש, לייצר את חלבוניו על גבי השבב ולבחון נוגדנים באופן מיידי. זהו כלי עוצמתי בהיערכות להתפרצות עתידית".
במחקר השתתפו גם ד"ר ולרי ניר, מאיה לבנון, ד"ר נועה אבידן, ד"ר יפתח דיבון וסטיב פלג מהמחלקה לפיזיקה כימית וביולוגית במכון; וסת' תומפסון ופרופ' וינסנט נויארו מאוניברסיטת מינסוטה, ארה"ב.
עוד בנושא באתר הידען:
