כאשר נפגעת מערכת ייצור החלבונים עקב הדבקה בנגיף מחקר בחסות הקתדרה לגנטיקה מולקולרית של הסרטן ע”ש לואיז ונחום ברג באוניברסיטת תל-אביב;תואר דוקטור לשם כבוד של אוניברסיטת תל-אביב מוענק לפרופ' אריק ס. לאנדר, מפורצי הדרך במחקר תיאורטי וניסיוני בגנטיקה מולקול
מאת: אסתר קוזלובסקי
אוניברסיטת תל-אביב חונכת קתדרה לגנטיקה מולקולרית של הסרטן
ע”ש לואיז ונחום ברג. פרופ' גבריאל קאופמן מהפקולטה למדעי
החיים ע”ש ג'ורג' ס. וייז נתמנה מופקד הקתדרה.
מחלת הסרטן על כל תסמונותיו היא מחלה של אי-יציבות גנטית
שהולכת ומואצת. מחקרים בסיסיים וקליניים מלמדים, שרצף של
שינויים גנטיים הם אלו אשר הופכים תא בריא לתא סרטני. במרבית
המקרים כרוך הדבר בפריצה של שישה מחסומים שונים.
כל אחד מהשינויים המסרטנים מקורם במוטציה, כלומר שינוי כימי
שהתאזרח בדנ”א. מוטציה בגן נתון הוא אירוע נדיר בחיי תא, כל
שכן רצף של שישה אירועים כאלה בתא בודד ובצאצאיו. הסיכוי שבתא
רגיל יתרחש רצף אירועים כזה במהלך חיים שואף לאפס. בכל זאת
הסרטן שכיח.
הסיבה נעוצה במחסום נוסף שפריצתו בתא הסרטני מערערת את יציבות
הגנום. כדי להבין זאת יש להכיר את האופן שבו נשמרת יציבות
הגנום בתא הבריא. בתא מצויים אמצעי בקרת איכות המאתרים פגמים
בדנ”א ומתקנים אותם, או מונעים את עצם הופעתם.
בקרת איכות הדנ”א תלויה במספר רב של גורמים וכל אחד מהם יכול
להיפגע בעצמו ממוטציה. במקרה זה יתגבר שיעור המוטציות בתא ועם
זאת תעלה גם ההסתברות להופעת השינויים המסרטנים. מחלות
תורשתיות מסוימות , המאופיינות על ידי נטייה להתפתחות מוקדמת
של ממאירות, כרוכות בפגיעה מולדת באחד מגורמי בקרת איכות
הדנ”א.
שני תחומי מחקר במעבדתו של פרופ' קאופמן קשורים ליציבות הגנום.
האחד מתייחס להיבטים בסיסיים שונים של שכפול הדנ”א, והאחר
קשור לתכנית ההתאבדות התאית.
מנגנון השכפול נלמד בעבר בעיקר במערכות חיידקיות. פרופ'
קאופמן וצוותו היו שותפים למחקרים מאוחרים יותר המייצגים ביתר
נאמנות את המרחש בתא האנושי.
פילמור (יצירת רצף פולימרי) בו-זמני של שני גדילי הסליל הכפול
של הדנ”א הוא תהליך מסובך ביותר. האופי האסימטרי של הדנ”א
מכתיב פילמור רציף של אחד הגדילים ופילמור מקוטע של השני.
המודל פותח על סמך מחקרים במערכות חיידקיות, ובמעבדתו של פרופ'
קאופמן נערכו שינויים במודל שיתאים לתאי מערכות עילאיות, משמר
האופה עד לאדם. על פי המודל החדש, נוצרים המקטעים הבודדים של
אחד הגדילים בעצמם ממקטעים קטנים יותר. בחלקו התקבל מודל זה
על ידי חוקרים בתחום וחלקו האחר מהווה עדיין אתגר במחקרים
נוכחיים.
המודל שהוצע הושתת על גילוי תוצר ביניים בסינתיזה של שרשרת
הדנ”א , תוצר המבחין בין שכפול הדנ”א העילאי לבין החיידקי.
ממצא זה הוביל גם לקביעה שתהליך זה נשען לא על אנזים מפלמר
דנ”א יחיד כי אם על שניים או שלושה.
לצורך בחינת המודל המוצע, פותחה דרך ללכוד מרכיבים חלבוניים
של מערכת השכפול כאשר הם מגיבים עם תוצרי הדנ”א הייחודים להם.
בין היתר למדו מתוצאות ניסויים כאלה להבחין בין אסטרגיית
השכפול של התא לבין זו של נגיף הדנ”א המסרטן ,SV40 המשמש כמודל
עיקרי לשכפול דנ”א ביונקים וביצורים אחרים בעלי גרעין תא
(אויקריוטים); זאת, בשל תכולתו הגנטית המצומצמת העושה אותו
תלוי כמעט לחלוטין במרכיבי מערכת השכפול התאית וגם משום שקל
לשחזר את השכפול במבחנה. שנית, שכפול הנגיף אינו כפוף לבקרת
האיכות הקפדנית לה מצייתת מערכת השכפול התאית והבדל זה מאפשר
להבחין בין גורמי שכפול בסיסיים המשותפים לנגיף ולתא לבין
גורמים המייחדים את המערכת התאית וקשורים בבקרת האיכות.
הנושא האחר אשר נחקר במעבדתו של פרופ' קאופמן קשור בעקיפין
לתכנית ההתאבדות התאית. מנגנון זה מזוהה בדרך כלל עם יצורים
רב-תאיים אולם לאמיתו של דבר ימיו כימי החיידקים. לדוגמה,
תאים בודדים באוכלוסייה החיידקית עשויים להקריב עצמם כאשר הם
מודבקים בנגיף, וזאת על מנת למנוע התפשטות הנגיף באוכלוסייה.
פרופ' קאופמן גילה התנהגות זולתנית כזו בתאי חיידק. כאשר תאי
חיידקים אלה מודבקים בנגיף הם פוגעים במערכת ייצור החלבונים
שלהם. בכך הם עשויים למנוע את התרבות הנגיף וכך הם מצילים
פרטים אחרים באוכלוסייה. אלא שהנגיף סיגל לעצמו את היכולת
לתקן את המרכיב החיידקי שנפגע ולנצלו בסופו של דבר לצרכיו.
צירוף מקרים הוליך מחקר זה לכיוון בלתי צפוי. הסתבר, כי גורם
ההתאבדות החיידקי פוגע במרכיב דומה לזה שנגיף האיידס נזקק לו
לצורך שכפולו. עובדות אלו המריצו את החוקרים לחקור את האפשרות
לפתח אמצעים נוגדי נגיף האיידס המבוססים על עיקרון זה .
פרופ' קאופמן הוא בעל תואר שלישי בביוכימיה ממכון ויצמן למדע.
היה חוקר בכיר במחלקה לביוכימיה במכון ויצמן למדע וב- 1983
הצטרף לסגל המחלקה לביוכימיה באוניברסיטת תל-אביב ועמד בראשה
בין השנים .1994 – 1997 בצד השתלמות בתר-דוקטור בבית הספר
לרפואה של אוניברסיטת הרווארד שהה במסגרת שנות שבתון במכוני
הבריאות הלאומיים בארה”ב ובמכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס.
ד”ר נחום ברג (ראשי תיבות בן רבנו גרשום מאור הגולה) שעל שמו
ושם אשתו לואיז קרויה הקתדרה נולד בקישינב בשנת 1911 והחל את
לימודי הרפואה באוניברסיטת טולוז והשלימם בפריז, ב- .1934
במלחמת עולם שנייה שימש כרופא בתנועת ההתנגדות הצרפתית
“רזיסטנס” . עסק בתחומי רפואה רבים. לאחר פרישתו ב- 1976 עסק
בפעילות התנדבותית ענפה בתחומי הרפואה והמשיך בפעילות הוראה
בביואתיקה רפואית. על כל אלו זכה באות לגיון הכבוד הצרפתי
ובאות קצין לגיון הכבוד הצרפתי. פרסם יותר ממאה מאמרים
מדעיים.
תואר דוקטור לשם כבוד של אוניברסיטת תל-אביב מוענק לפרופ'
אריק ס. לאנדר, מפורצי הדרך במחקר תיאורטי וניסיוני בגנטיקה
מולקולרית ובחקר הגנום
פרופ' אריק ס. לאנדר, ממנהיגי המחקר התיאורטי והניסיוני
בגנטיקה מולקולרית ובמיפוי וקביעת הרצף של הגנום, יוענק תואר
דוקטור לשם כבוד של אוניברסיטת תל-אביב . התואר יוענק לו
במסגרת כינוס חבר הנאמנים של האוניברסיטה.
פרופ' לאנדר יישא הרצאה מדעית כאורח מכון ורדה ושלום יורן
למחקר הגנום ביום שני 22.5.2000 בשעה 17:00 בפקולטה לרפואה
ע”ש סאקלר, אולם שלזאק. נושא ההרצאה: גנים וגנומים.
פרופ' לאנדר מנהל את מכון וויטהד במרכז MIT לחקר הגנום ומשמש
פרופסור במחלקה לביולוגיה ב- MIT ויועץ בגנטיקה רפואית בבית
החולים מסצ'וסטס ג'נרל. יליד ,1957 סיים לימודי תואר ראשון
במתמטיקה באוניברסיטת פרינסטון ודוקטורט במתמטיקה באוניברסיטת
אוקספורד, בריטניה בשנת .1981
בשנים 1981 – 1990 הרצה באוניברסיטת הרווארד קורסים במתמטיקה,
סטטיסטיקה וכלכלה ופיתח קורסים חדשים בתהליכי משא ומתן,
אינטליגנציה מלאכותית ועסקים מבוססי מדע. באותה עת למד
ביולוגיה מולקולרית וגנטיקה במסגרת מעבדות מחקר בהרווארד וב-
MIT וכן שימש מדען-אורח ב- .MIT
מגוון התחומים בהם התמחה, החל ממתמטיקה טהורה ומתמטיקה שימושית
ועד לגנטיקה וביולוגיה מולקולרית, התחברו ליכולת מדעית אדירה
בתחום מחקר הגנום. באמצע שנות ה- 80 עבר מעיסוק במחקר מתמטי
טהור למחקר בגנטיקה של תכונות מורכבות והחל להוביל את המחקר
התיאורטי והמעשי בתחום החדש. הבנה לעומק כיצד תכונה מורכבת
נקבעת על ידי צורות חילופיות של גנים מרובים תיהפך לאחד
האספקטים המרכזיים של הביולוגיה במאה ה- 21 ופרופ' לאנדר הנו
חלוץ בתחום מחקרי זה, תחום שהתפתח במידה מכרעת בזכות עבודתו
התיאורטית והניסויית.
ב- 1990 הקים את מכון וויטהד למחקר ביו-רפואי במסגרת מרכז MIT
לחקר הגנום. המרכז הפך לאחד ממרכזי החדשנות העיקריים בגנטיקה
מולקולרית ובמיפוי וקביעת הרצף של הגנום .
לפרופ' לאנדר תרומות מרכזיות למחקר הגנום. ביחד עם עמיתיו
פיתח כלים מתמטיים וחישוביים הנחוצים לבניית מפות גנומיות.
בין השיטות החדשות שהמציא לאנדר מוצאים את אלגוריתם לאנדר-גרין
המאפשר בניית מפות גנטיות צפופות ואת ה- ,MAPMAKER תוכנת מחשב
המשמשת לבניית מפות גנטיות כאלה, הן של בני אדם הן של חיות
ניסוי.
פיתוח אחר שלו הוא משוואת לאנדר-ווטרמן שמתארת התאמה בין מפות
פיזיקליות ומפות רצף. משוואות אלו ופיתוחים נוספים שנוצרו
בעקבותיהן משמשים עתה לתכנון פרויקטים גנומיים. לאנדר וצוותו
שכללו את שיטת המיפוי הגנטי המסתמכת על תופעת ה-
,Linkage Disequilibrium שיטה המאפשרת מיפוי גנטי מדויק
ביותר.
פרופ' לאנדר היה שותף למחקרים גנטיים נוספים אשר נערכו
באוכלוסיות בני אדם שאותר אצלם אב קדמון, לדוגמה, אוכלוסיית
פינלנד. ניתוח גנטי של אוכלוסיות כאלה שימש לזיהוי ולבידוד הגן
, שפגיעה בו גורמת למחלה . diastrophic displasia הגן למחלה
מקודד לחלבון נשא האחראי להעברת מולקולות סולפט וכלוריד, והוא
בעל מספר צורות חילופיות הגורמות למחלה בדרגות שונות של חומרה.
אתרים גנטיים נוספים, שבודדו בזכות עבודתו התיאורתית
והניסויית ובאמצעות הכלים הגנומיים החדשניים שפיתח, כוללים
גנים בעכברים שבהם חלו מוטציות גנטיות, ועל ידי הזיהוי שלהן
ניתן היה ללמוד על תהליכי התפתחות ביונקים.
עוד תרם המרכז למחקר הגנום ב- MIT לבניית המפות הגנטיות
והפיסיקליות של הגנום האנושי; בקביעת סדר הגנים על גבי מפות
אלה; בהכנת המפה האנושית הראשונה של שינויי רצף זעירים SNP)
); בבניית המפות הגנטיות והפיזיקליות של עכבר והמפה הגנטית של
חולדה. לאנדר ועמיתיו גם תרמו למפה הגנטית הראשונה של צמח
הארבידופסיס (Arabidopsis) ב- 1988 ושל דג המכונה Zebra Fish
ב- .1992 שני אורגניזמים אלה מהווים מודלים מרכזיים למחקר גנטי-מולקולרי.
לאנדר היה חלוץ בפיתוח כלים וגישות להבנת תכונות מורכבות. הוא בנה מסגרת מתמטית הסתברותית למיפוי גנטי של אתרי תכונות כמותיות Quantitative Trait Loci QTL)) וגישה מתמטית שחיברה קשר פרמטרי ולא פרמטרי ברשת אחת מאוחדת, ויישם אותה בחבילת התוכנה , GENEHUNTER”צייד הגנים”. חבילת תוכנה זו משמשת לאיתור גנים הגורמים למחלות מורכבות בבני אדם. במעבדתו של לאנדר ובמעבדות אחרות השתמשו בכלים הללו למחקרים רבים, ביניהם סריקת אתרי תכונות כמותיות QTL)) בעגבניות ובתירס ולמיפוי גן מדכא ממאירויות (tumor suppressor) בכרומוזום מס. 4 בעכבר.
המשך המחקר הביא לחשיבה מחודשת על הדרך שבה תרופות
אנטי-דלקתיות, שאינן סטרואידיות, עשויות להשפיע על התפתחות גידולים ממאירים. לאנדר ועמיתיו ביצעו את האנליזה הראשונה של אתרי תכונות כמותיות המשפיעות על יתר לחץ דם, סכרת וסכרת נעורים, סרטן השד, אסתמה ותכונות מורכבות נוספות.
באחרונה פיתחו לאנדר ועמיתיו טכניקת מיפוי חדשה הנקראת strains .chromosome substitution בגישה זו יוצרים זן עכברים שבו כרומוזום אחד הוא הטרולוגי, וכך נוצרים מספר זנים השונים בכרומוזום ההטרולוגי שלהם. אוסף הזנים הללו יאפשר לזהות כרומוזומים שמשפיעים על תכונה מסוימת, וקווים אלו יוצעו בקרוב לקהיליה המדעית.
