מחקר של מדעניות מכון ויצמן למדע מגלה כי טפיל המלריה שולח מולקולות אר־אן־אי אל גרעין תאי המערכת החיסונית, משבש את מנגנון השחבור שלהן ומסיט את תגובת ההגנה של הגוף ממוקד ההדבקה האמיתי
טכנולוגיית אר-אן-אי, כמו זו ששימשה בחיסוני הקורונה, נמצאת כיום בחזית הרפואה, אבל יש מי שאימץ אותה הרבה לפנינו. טפיל המלריה, יצור חד-תאי קדום, עושה שימוש מתוחכם בפעלולי אר-אן-אי כבר אלפי שנים אם לא יותר. במחקר שהתפרסם לאחרונה בכתב-העת המדעי Cell Reports, חושפות מדעניות מכון ויצמן למדע את אסטרטגיות האר-אן-אי המפתיעות של הטפיל המסוכן אשר הורג מאות אלפים מדי שנה, רבים מהם ילדים. הממצאים עשויים להוביל לתרופות חדשות למלריה וכן ליישומים רפואיים מבוססי אר-אן-אי.
לפני יותר מעשור גילתה פרופ' נטע רגב-רוצקי כי טפיל המלריה פלסמודיום פלציפרום ( פלסמודיום פלציפארום) הפולש לתאי הדם האדומים שלנו, מתקשר עם חבריו הטפילים הנמצאים אף הם בתוך תאי דם אדומים באמצעות הפרשת בועיות זעירות המכילות מקטעי די-אן-אי. ואולם מלבד מקטעים אלה, גילו פרופ' רגב-רוצקי וקבוצתה כי הבועיות מכילות גם מטען מולקולרי נוסף הכולל בין היתר סוגים שונים של אר-אן-אי.
החוקרים שיערו כי אם הטפיל אורז בתוך הבועיות מולקולות אר-אן-אי חזקה עליו שיש לכך סיבה טובה. במחקר החדש ביקש הצוות לבדוק אם האר-אן-אי שבבועיות משמש למשימות מיוחדות אחרות מלבד העברת מסרים. מאחר שבעבר הראתה המעבדה של פרופ' רגב-רוצקי כי הננו-בועיות חודרות לא רק לתאי הדם האדומים, אלא גם לתאי המערכת החיסונית הקרויים מונוציטים, חשדו החוקרים שזו דרכו של הטפיל לשבש את מנגנוני ההגנה של הגוף האנושי שבו הוא מתארח.
עד מהרה התברר שהטפיל ערמומי יותר מכפי שיכלו להעלות על הדעת. הצוות, בהובלת ד"ר פולה אבו כרם – אז דוקטורנטית במעבדתה של פרופ' רגב-רוצקי במחלקה למדעים ביומולקולריים במכון – גילה תחילה שהאר-אן-אי בבועיות אינו סתם מקטעי אר-אן-אי אקראיים אלא מולקולות אר-אן-אי שליח (mRNA), דהיינו, הוראות לייצור חלבונים של הטפיל. על-אף תגלית זו לא היה זכר לחלבונים הטפיליים שהיו אמורים להיווצר מאותן מולקולות אר-אן-אי בתוך תאי המערכת החיסונית. כלומר, נראה היה שהטפיל כלל אינו רותם לצרכיו את מערך ייצור החלבונים של המונוציטים. במקום זאת, להפתעת החוקרים, נראה היה כי האר-אן-אי חודר אל קודש הקודשים של התא – הגרעין.
"זה היה בלתי נתפס. התא שומר בקנאות על הגרעין שלו, שכן שם מאוחסן 'המוח' שלו", משחזרת פרופ' רגב-רוצקי. "כדי לשכנע את עצמנו – ואחרים – שהאר-אן-אי של הטפיל אכן חודר את מערכות ההגנה האלה, היינו חייבים לזהות אותו ישירות בתוך הגרעין".
בהתחלה היה נראה שזאת משימה כמעט בלתי אפשרית. מולקולות האר-אן-אי של טפיל המלריה מצויות בכמויות זעירות ביותר שהולכות לאיבוד בתוך הגרעין השוקק של תאי מערכת החיסון. בנוסף, הגנום של הטפיל עצמו, חזרתי באופן יוצא דופן ומורכב ברובו משתי אבני בניין גנטיות בלבד, A ו-T. הכמות הזעירה והחזרתיות הצריכו שיטה רגישה מספיק שתאפשר לאתר טיפת אר-אן-אי טפילי בתוך ים החומר הגנטי האנושי.
"לפעמים מה שמכריע פרויקט מחקר הוא הסטודנט שמוביל אותו, וזו הייתה דוגמה מובהקת לכך", אומרת פרופ' רגב-רוצקי. "פולה לקחה על עצמה את האתגר והתמידה בו שנה וחצי, עד שלבסוף הצליחה".
ד"ר אבו כרם פיתחה חיישן פלואורסצנטי שגרם לנקודות אדומות קטנטנות להידלק בתוך הגרעין של התא החיסוני. כל נקודה ייצגה מולקולת mRNA טפילית בודדה שחצתה את מחסום הגרעין.
משהתגברו על המשוכה המאתגרת והראו באותות ובמופתים כי הגרעין אכן נפרץ ונחדר, יכלו החוקרים להתמקד בשאלה המרכזית – מה בכלל עושות שם מלכתחילה אותן מולקולות אר-אן-אי? החוקרים גילו כי הן נקשרות לשני רכיבים מרכזיים של מנגנון ה"שחבור" (שחבור) של התא – שלב בקרת איכות חיוני שבלעדיו מולקולות אר-אן-אי יושמדו לרוב מבלי לעבור תרגום לחלבון.
בשיתוף עם צוותו של ד"ר זאב מלמד מהאוניברסיטה העברית בירושלים, מומחה לשחבור ולאר-אן-אי, הצליחו החוקרים לחשוף את המנגנון הטפילי אשר משבש את תהליך השחבור בתאי המערכת החיסונית ולפענח את אסטרטגיית האר-אן-אי של הטפיל. הם הראו כי החדרת מולקולות האר-אן-אי הטפיליות לגרעיני המונוציטים משבשת את עיבוד האר-אן-אי של התאים עצמם. התוצאה היא כאוס – מולקולות אר-אן-אי חיוניות שאמורות היו להוביל לייצור חלבונים שיילחמו בטפיל עוברות שחבור שגוי ונשלחות לפירוק.
יתרה מכך, המונוציטים המשובשים משדרים אותות מצוקה המעוררים גל של הפעלת המערכת החיסונית וגיוס של תאים חיסוניים נוספים. כך, בעוד תאים אלה ממהרים להתמודד עם המשבר לכאורה בתוך המונוציטים, האיום האמיתי – טפילים המתרבים בשקט בתוך תאי הדם האדומים – חומק מתשומת הלב.
"זהו מנגנון הסחה", אומרת פרופ' רגב-רוצקי. "כמו לזרוק רימון לכיוון אחד כדי שהשומרים ירוצו אליו, בזמן שאתה נע למקום אחר". באמצעות בלבול תאים חיסוניים ודיכוי משפחות שלמות של חלבוני הגנה מרכזיים, קונה לעצמו הטפיל זמן יקר ויכול להתרבות ולהתפשט ללא הפרעה.
ממצאים אלה מסמנים יעד פוטנציאלי חדש לפיתוח תרופות נגד מלריה – למנוע מאר-אן-אי טפיליים לשבש את מנגנון השחבור. בנוסף, עשוי המחקר לפתוח גם אפיקים חדשים לאבחון מחלות זיהומיות אחרות. טפילי בילהרציה, למשל, יכולים לשהות במעי במשך שנים ולגרום נזק תוך שהם נותרים בלתי מזוהים בבדיקות דם שגרתיות. פרופ' רגב-רוצקי סבורה כי ייתכן שהם, כמו טפילים נוספים, עשויים לשחרר בועיות שחתימות האר-אן-אי שלהן בדם עשויות לחשוף את נוכחותם.
השלכות המחקר חורגות גם מעבר להתמודדות עם מחלות זיהומיות. בועיות מהסוג שמשגרים הטפילים נפוצות בגוף האדם ומאפיינות בין היתר מחלות שונות. חיפוש אחר מטענן לא רק בנוזל התא אלא גם במקומות בלתי צפויים כמו גרעינים שמורים היטב, עשוי להגדיל את הסיכוי ליירט "חבילות" אלה ולקרוא את תוכנן. סרטן, למשל, משתמש בתחבולות ואסטרטגיות הכוללות שחרור בועיות המשפיעות על רקמות בריאות סמוכות. בועיות הן גם תחום מחקר פעיל בפרקינסון, ALS ומחלות ניווניות נוספות של מערכת העצבים. ייתכן שבעתיד ישמש אר-אן-אי המסתובב בדם בתוך בועיות כסמן ביולוגי מוקדם למחלות אלה.
במחקר השתתפו גם עידו קיפר, שקד ידיד, ד"ר אווה קוזלה, ניר זהרוני, ד"ר רינת נבו, דניאל אלפנדרי, הלינה אוטש, אבל קרוז קמאצ'ו וד"ר עופר שושני מהמחלקה למדעים ביומולקולריים של המכון; ד"ר תמר זיו מהטכניון; ד"ר יואב לובלסקי ופרופ' איגור אוליצקי מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית של המכון; ד"ר רון רוטקופף, ד"ר יקטרינה פרטוביץ'-קופיטמן וד"ר זיו פורת מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים של המכון; ד"ר אביתר ויצמן מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית על-שם ננסי וסטיבן גרנד; משה קסן מהאוניברסיטה העברית בירושלים; ד"ר אירית גולדיאן מהמחלקה לתשתיות למחקר כימי של המכון ופרופ' כרמית לוי מאוניברסיטת תל אביב.
עוד בנושא באתר הידען:
