עריכה מתקנת

מנגנון עריכה טבעי של מולקולות אר-אן-אי עשוי לאפשר לרפא מחלות גנטיות

בעבר, כשד”ר שרגא שוורץ היה מספר לאנשים שהוא חוקר שינויים באר-אן-אי, לרובם לא היה מושג על מה הוא מדבר. מאז שפרצו לחיינו חיסוני הקורונה, המבוססים על שינויים במולקולות אלה, השתנתה התמונה מקצה לקצה. אבל לא רק חיסונים – בעתיד יאפשרו טכנולוגיות המבוססות על שינויים באר-אן-אי לפתח טיפולים חדשניים במחלות רבות. באחרונה חשפו ד”ר שוורץ וקבוצתו במחלקה לגנטיקה מולקולרית של מכון ויצמן למדע מנגנון השולט בשינויים המתרחשים באר-אן-אי באופן טבעי ומכונים “עריכת אר-אן-אי”; ממצאים אלה עשויים לאפשר לרפא מחלות גנטיות.

ד”ר שוורץ שם לו למטרה לבחון מקרה מסוים של עריכת אר-אן-אי: כאשר חלק מאבני הבניין של מולקולות אלה, המכונות אדנוזינים (A), הופכות לאבני יסוד אחרות – אינוזינים (I) –מקבילות האר-אן-אי לאבני היסוד המכונות גואנוזינים (G) בדי-אן-אי. במסגרת פרויקט זה, בהובלת תלמידת המחקר אנה אוזוני, גילו החוקרים מנגנון שלא רק מרחיב את הידע הבסיסי שלנו על שינויים באר-אן-אי, אלא עשוי לאפשר לתקן מוטציה שכיחה במחלות גנטיות: כאשר מופיעה בגנום אבן הבניין A במקום G, כפי שקורה בין היתר בסיסטיק פיברוזיס, באנמיה על-שם פנקוני ובקרישיות-יתר של הדם המכונה תרומבופיליה.

“הממצאים שלנו עשויים לעזור להתגבר על המוטציה באמצעות מנגנון עריכה הנמצא בתאים באופן טבעי, ללא צורך בהכנסת מכונות מולקולריות חיצוניות, כגון CRISPR“, מסביר ד”ר שוורץ.

מולקולות אר-אן-אי בנויות על-פי אותו עיקרון של מולקולות די-אן-אי – ארבע אבני בניין בשילובים שונים – אך בניגוד לדי-אן-אי, טווח חייהן מוגבל, והן לרוב כוללות סליל חד-גדילי, להבדיל מזה הדו-גדילי של הדי-אן-אי. עם זאת, חלקים של מולקולות האר-אן-אי שלנו הם דו-גדיליים, ובחלקים אלה מוכנסים לעתים שינויי עריכה באמצעות אנזים בשם ADAR. שינויים אלה, אשר הופכים חלק מאבני הבניין מסוג A ל-I, נעשים במסגרת תחזוקה שוטפת בתא, וייתכן שנועדו לאותת שאלו מולקולות של התא עצמו – ולא חלילה אר-אן-אי דו-גדילי של נגיפים פולשים.

ד”ר שוורץ רצה לברר כיצד בוחר האנזים ADAR היכן להכניס את תיקוני העריכה שלו. לצורך כך, יצרו אוזוני ושותפיה למחקר כ-2,000 גרסאות דו-גדיליות של אר-אן-אי, אשר כל אחת מהן נבדלת מרעותה בשיבושים קטנים ברצף ובמבנה והורכבה מכ-300 אבני בניין. המדענים הכניסו גרסאות אלה לתאי אדם בתרבית וחיכו כמה שעות כדי לאפשר לאנזים להכניס את תיקוני העריכה שלו.

כאשר בחנו את התוצאות, הם גילו מנגנון מסודר להפליא: האנזים החליף A ב-I בכל אחת ואחת מ-2,000 הגרסאות בנקודה הנמצאת במרחק 35 אבני בניין ממקום השיבוש המבני. עריכה זו נעשתה באופן סימטרי בשני גדילי האר-אן-אי – וחזרה על עצמה במרווחים קבועים של 35 אבני בניין לאורך כל מולקולת האר-אן-אי.

ד”ר שוורץ סבור כי אפשר לנצל מנגנון זה כדי להתגבר על מוטציות בגנום באמצעות עריכת אר-אן-אי. למעשה, המדענים כבר הדגימו זאת בתרבית: כאשר הם הכניסו שיבוש מבני במולקולות אר-אן-אי במרחק של 35 אבני בניין מ-A שאותו רצו להחליף ב-I, יעילות העריכה, באמצעות טכנולוגיות קיימות להכנסת שינויים באר-אן-אי, גדלה פי שלושה.

“לעריכת אר-אן-אי יש יתרונות לעומת טיפולים המשפיעים ישירות על הגנום. מכיוון שמולקולות אר-אן-אי שוהות בתא זמן קצר יחסית, כל שינוי בהן יהיה זמני”, אומרת אוזוני. “גם אם זה אומר שצריך לחזור על עריכת אר-אן-אי פעם אחר פעם, הגישה הזאת בטוחה יותר מאשר יצירת שינויים קבועים ובלתי-הפיכים בדי-אן-אי”.

במחקר השתתפו ד”ר רונית ניר, ד”ר נעם שטרן-גינוסר וד”ר ירון ענתבי מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של המכון; אופיר שלייפר ופרופ’ ארז לבנון מאוניברסיטת בר-אילן; וד”ר יונתן שטלצר מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא של המכון.