מדעני מכון ויצמן למדע גילו בעכברים כי נויטרופילים מפרישים לקטט בזמן דלקת, וכי המולקולה מסייעת להם לפרוץ את מחסום כלי הדם בלשד העצם ולצאת למחזור הדם. עיכוב ייצור הלקטט או הפרשתו בלם את התהליך, אך הדרך לטיפול בבני אדם עדיין ארוכה
אלח דם, או ספסיס, הוא מצב מסכן חיים שבו תגובת הגוף לזיהום יוצאת מכלל שליטה וגורמת לפגיעה באיברים ובמערכות חיוניות. אין מדובר רק בנוכחות של חיידקים בדם, וגם לא בהכרח ב״הלם זיהומי״: הלם זיהומי הוא השלב החמור ביותר של ספסיס, שבו נפגעים לחץ הדם ואספקת הדם לרקמות.
אלח דם הוא אחד מגורמי המוות המרכזיים בקרב מאושפזים בבתי חולים ברחבי העולם. הוא עלול להתפתח בעקבות זיהומים חיידקיים, נגיפיים או פטרייתיים, ובמקרים מסוימים גם חולים בזיהומים נגיפיים קשים, ובהם קורונה, מפתחים תגובה דלקתית מערכתית הדומה לספסיס.
מדעני מכון ויצמן למדע פענחו מנגנון מולקולרי שעשוי להסביר כיצד תגובת ההגנה הראשונית של הגוף מתרחבת והופכת לתגובה דלקתית מסוכנת. במרכז המנגנון עומד לקטט – מטבוליט שבעבר נחשב בעיקר לתוצר לוואי של חילוף החומרים, אך מתברר כי הוא משמש גם כמולקולת איתות המשפיעה על תנועתם של תאי מערכת החיסון.
המחקר, שנערך בעיקר בעכברים, מצביע על כך שנויטרופילים מפרישים לקטט במהלך דלקת. הלקטט פועל על כלי הדם בלשד העצם, מקל את יציאת הנויטרופילים אל מחזור הדם ומעודד במקביל יצירת אותות דלקתיים נוספים. כאשר החוקרים עיכבו את ייצור הלקטט או את הפרשתו, ירד מספר הנויטרופילים בדם והתגובה הדלקתית נבלמה.
חיל החלוץ של מערכת החיסון
נויטרופילים הם בין תאי מערכת החיסון הראשונים המגיעים לאזור שבו חדרו לגוף חיידקים או גורמים זרים אחרים. הם נוצרים בלשד העצם, משתחררים אל מחזור הדם ונודדים אל רקמות שנפגעו או הזדהמו.
שם הם בולעים פתוגנים, מפרישים אנזימים ומשחררים מולקולות פעילות המכונות רדיקלים חופשיים או צורוני חמצן תגובתיים – ROS. אמצעים אלה מסייעים לחסל את הפולשים, אך עלולים גם לפגוע ברקמות הגוף כאשר הם מופעלים בעוצמה רבה מדי או במשך זמן ממושך.
במהלך תגובה חיסונית תקינה, גיוס הנויטרופילים מוגבל בזמן ובהיקף. בספסיס, לעומת זאת, כמויות גדולות של תאים עלולות להשתחרר מלשד העצם ולהצטבר באיברים שונים. התגובה שנועדה להגן מפני הזיהום הופכת אז לחלק מן הבעיה: הדלקת מתפשטת, כלי הדם נפגעים ותפקוד האיברים עלול להידרדר.
כאשר חולה מגיע לבית חולים עם חשד לספסיס, נהוג לבדוק בין השאר את מספר תאי הדם הלבנים ואת רמות הלקטט בדם. רמות לקטט גבוהות עשויות להעיד על פגיעה באספקת החמצן לרקמות, על שינוי בחילוף החומרים ועל חומרת מצבו של החולה.
הנויטרופילים עצמם מייצרים לקטט
ד"ר אימאן ח'טיב-מסאלחה, חוקרת בתר־דוקטוריאלית בקבוצתו של פרופ' צבי לפידות במחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, ביקשה לברר אם הקשר בין לקטט לנויטרופילים עמוק יותר מאשר הופעתם המקבילה בדם במהלך דלקת.
צוות המחקר כלל את מדענית הסגל ד"ר אורית קולט וחוקרים נוספים מקבוצתו של פרופ' לפידות; את תלמידת המחקר עדי בירם מקבוצתו של ד"ר זיו שולמן במחלקה לאימונולוגיה; ואת ד"ר חסן מסאלחה ממעבדתו של פרופ' שלו איצקוביץ במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא.
החוקרים גילו כי בזמן דלקת הנויטרופילים אינם רק מושפעים מן הלקטט, אלא מייצרים ומפרישים אותו בעצמם.
כאשר חוללה תגובה דלקתית בעכברים, עלו בנויטרופילים רמות צורוני החמצן התגובתיים. במקביל עלתה פעילותו של גורם השעתוק HIF-1α, המופעל בדרך כלל כאשר תאים מתמודדים עם מחסור בחמצן או עם שינויים מטבוליים.
שני התהליכים הגבירו את רמותיו של האנזים לקטט דהידרוגנאז – LDH – המשתתף ביצירת לקטט. במקביל עלתה גם כמותו של נשא המצוי בקרום התא ומאפשר להפריש את הלקטט אל הסביבה.
התוצאה הייתה מעגל שמזין את עצמו: הדלקת הפעילה את הנויטרופילים, הנויטרופילים ייצרו יותר לקטט, והלקטט סייע לשחרור נויטרופילים נוספים מלשד העצם.
כיצד הלקטט פותח את הדרך אל מחזור הדם
כדי לעבור מלשד העצם אל מחזור הדם, הנויטרופילים צריכים לחצות שכבה של תאי אנדותל המרפדת את כלי הדם. תאים אלה מחוברים זה לזה באמצעות חלבונים היוצרים מחסום ומונעים מעבר בלתי מבוקר של תאים וחומרים.
החוקרים גילו כי תאי האנדותל בכלי הדם של לשד העצם מבטאים קולטן ללקטט המכונה GPR81. כאשר הלקטט נקשר לקולטן, יורדות רמותיו של החלבון VE-cadherin, המסייע להצמיד את תאי האנדותל זה לזה.
הירידה ב־VE-cadherin מחלישה זמנית את החיבורים בין תאי האנדותל. מרווחים נפתחים ביניהם, והנויטרופילים יכולים לעבור דרכם מלשד העצם אל הדם.
כדי לבדוק אם הלקטט אכן נחוץ לשחרור התאים, הנדסו החוקרים עכברים שבהם נפגע ייצור צורוני החמצן התגובתיים או פעילותו של HIF-1α. כצפוי, ייצור הלקטט ירד, אך במקביל נבלמה גם יציאת הנויטרופילים מלשד העצם.
כאשר החוקרים נתנו לעכברים לקטט ממקור חיצוני, התחדשה התנועה המהירה של הנויטרופילים מלשד העצם אל מחזור הדם והרקמות.
הלקטט מפעיל יותר ממסלול אחד
בניסוי נוסף השתמשו החוקרים בעכברים שהונדסו כך שלא יבטאו את הקולטן GPR81. כאשר ניתן לעכברים אלה לקטט, מספר הנויטרופילים שהשתחררו אל הדם ירד בכ־60% – אך התאים לא נעלמו לחלוטין ממחזור הדם.
הממצא הצביע על כך שהשפעת הלקטט אינה מוגבלת לפתיחת המחסום שבין תאי האנדותל.
החוקרים גילו כי הלקטט מעודד גם יצירה של ציטוקינים וכימוקינים – מולקולות איתות המסייעות לגייס נויטרופילים ולכוון את תנועתם ברחבי הגוף. בכך הוא פועל בשני מסלולים במקביל: הוא מקל את המעבר הפיזי של הנויטרופילים אל הדם, וגם מגביר את האותות הכימיים המושכים ומפעילים אותם.
האם אפשר לעצור את התהליך?
החוקרים בדקו אם חסימת מסלול הלקטט יכולה לצמצם את התגובה הדלקתית. כאשר נתנו לעכברים חומר המעכב את ייצור הלקטט, או חומר המעכב את הפרשתו מן התאים, מספר הנויטרופילים בדם ירד באופן חד והדלקת נבלמה.
"אם נוכל לעכב את ייצור הלקטט, ייתכן שנוכל לעצור את שינוע הנויטרופילים ולמנוע את ההידרדרות לספסיס", אומרת ד"ר ח'טיב-מסאלחה.
לדבריה, קיימים מעכבים של מסלולי ייצור לקטט הנחקרים גם בהקשר של מחלות אחרות. ייתכן שבעתיד יהיה אפשר לבדוק אם הם מתאימים גם לטיפול במחלות דלקתיות ובספסיס.
עם זאת, מדובר עדיין במחקר קדם־קליני. הניסויים בוצעו בעכברים ובמערכות ניסוי, ולא הוכח עדיין שעיכוב לקטט בטוח או יעיל בבני אדם הסובלים מספסיס.
נויטרופילים חיוניים למלחמה בזיהומים, ולכן חסימה חזקה או ממושכת של יציאתם מלשד העצם עלולה להחליש את יכולתו של הגוף להתמודד עם החיידקים או הנגיפים שגרמו למחלה מלכתחילה. טיפול עתידי יצטרך לפעול בתזמון מדויק, לצמצם את תגובת היתר בלי לשתק את ההגנה החיסונית.
במחקר השתתפו גם פרופ' רונן אלון וד"ר זיו שולמן מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, פרופ' עמירם אריאל מאוניברסיטת חיפה וחוקרים מאוניברסיטאות באירופה.
מן המעבדה ברחובות אל קיימברידג'
ימים אחדים לאחר פרסום המחקר נודע לד"ר אימאן ח'טיב-מסאלחה כי זכתה בפרס מצטיינת הדיקן. היא נבחרה גם להשתתף בתוכנית הלאומית לקידום נשים במדע, המעניקה לחוקרות ישראליות מצטיינות מלגה למחקר בתר־דוקטוריאלי בחו"ל.
בתחילת ספטמבר נשאה את נאום הבוגרים בטקס הסיום של מדרשת פיינברג של מכון ויצמן למדע. בהמשך יצאה לתקופת מחקר באוניברסיטת קיימברידג', שבה היא ממשיכה לחקור את פעילותם של תאי מערכת החיסון.
אליה הצטרפו בעלה, ד"ר חסן מסאלחה, שהיה שותף למחקר, ובתם. חסן השלים את הדוקטורט בקבוצתו של פרופ' אסף אהרוני במחלקה למדעי הצמח והסביבה, ובהמשך ערך מחקר בתר־דוקטוריאלי במעבדתו של פרופ' שלו איצקוביץ והתמחה בריצוף גנטי.
אימאן, ילידת טמרה שבגליל, וחסן, יליד דבורייה, הכירו כאשר היא השלימה תואר שני באוניברסיטת חיפה והוא היה תלמיד מחקר במכון ויצמן. לדבריה, בתחילה לא התכוונה לשנות את תוכניותיה האקדמיות, אך ביקור במכון שכנע אותה שזה המקום המתאים לה כחוקרת.
המעבר מן הצפון לרחובות לווה בתחילה בחששות, בין היתר משום שבסביבה החדשה היה ייצוג מצומצם יחסית לחברה הערבית. לדבריה, החששות התפוגגו במהירות לאחר שבני הזוג נקלטו בקהילה המקומית ומצאו משפחה שכנה שהפכה עבורם למשפחה שנייה.
כעת הם ממשיכים יחד לתחנה הבאה בקריירה המדעית – מחקר בקיימברידג' העוסק במנגנונים הבסיסיים של מערכת החיסון ובדרכים שבהן אפשר יהיה בעתיד לרסן תגובות דלקתיות מסוכנות.
שאלות ותשובות
מהו ספסיס? ספסיס, או אלח דם, הוא מצב שבו תגובת הגוף לזיהום נעשית בלתי מבוקרת ופוגעת באיברים. הוא אינו זהה להלם זיהומי, שהוא צורה חמורה במיוחד של ספסיס.
מה תפקידו של הלקטט במחקר? החוקרים מצאו כי נויטרופילים מייצרים ומפרישים לקטט בזמן דלקת. הלקטט מסייע לפתוח את מחסום כלי הדם בלשד העצם ומעודד יצירת אותות המגייסים נויטרופילים נוספים.
כיצד הלקטט מאפשר לנויטרופילים לצאת מלשד העצם? הוא נקשר לקולטן GPR81 בתאי האנדותל ומפחית את רמות החלבון VE-cadherin. כך נחלשים החיבורים בין התאים ונוצרים מרווחים שדרכם יכולים הנויטרופילים לעבור.
האם כבר אפשר לטפל בספסיס באמצעות עיכוב לקטט? לא. התוצאות התקבלו בעכברים ובמערכות ניסוי. נדרשים מחקרים נוספים כדי לבדוק יעילות, בטיחות ותזמון נכון של טיפול כזה בבני אדם.
עוד בנושא באתר הידען
- קרינה ומיקרו־כבידה גרמו בכבד שינויים המזכירים הזדקנות מואצת של אסטרונאוטים ששהו זמן רב בחלל
- ה“בלם” שמגן מפני נגיפים: שושנת הים חושפת מסלול חיסוני שלא הכרנו
- חתן פרס וולף ג’ייננדרה ג’יין בראיון מיוחד: כך הפכו אלקטרונים מסובכים לפרמיונים מרוכבים
- צמח מעבדה מהונדס ייצר חמישה חומרים פסיכדליים משלוש ממלכות הטבע
- השעונים הגרעיניים הראשונים החלו לתקתק – ופותחים חלון לפיזיקה חדשה
