חוקרי מכון ויצמן פענחו את מסלול הייצור של DMT בצמחים ושילבו בצמח מודל גנים שמקורם בצמחים, בפטריות ובבעלי־חיים. המערכת עשויה לשמש בעתיד לייצור מבוקר של תרכובות למחקר ולפיתוח תרופות – אך אינה מיועדת לצריכה ישירה
החוקרים ייצרו בצמח המודל Nicotiana benthamiana, קרוב משפחה של הטבק, את DMT המצוי בצמחים מסוימים; את פסילוסיבין ופסילוצין, המוכרים מפטריות; ואת בופוטנין ו־5-MeO-DMT, המצויים בין היתר בהפרשות של קרפדת המדבר הסונורי. אין פירוש הדבר שהצמח עצמו מיועד לשימוש רפואי או לצריכה: בשלב זה מדובר במערכת ניסויית להפקת חומרים כימיים ולבחינת מסלולי הייצור שלהם.
מאותה אבן בניין – למסלולים שונים
חמש התרכובות שייכות למשפחה כימית דומה ונבנות מחומר מוצא משותף: טריפטופן, חומצת אמינו המשמשת יצורים חיים לייצור מגוון מולקולות. בגוף האדם משמש הטריפטופן גם חומר גלם ליצירת סרוטונין, מוליך עצבי המעורב בין היתר בוויסות מצב הרוח. הדמיון המבני בין התרכובות אפשר לחוקרים לשלב בצמח אחד אנזימים ממקורות ביולוגיים שונים ולשחזר בו מסלולים שבטבע התפתחו בנפרד.
הצעד הראשון היה השלמת התמונה של מסלול ייצור ה־DMT בצמחים. המסלול הכללי היה מוכר, אך זהותם המדויקת של חלק מהגנים והאנזימים המבצעים את שלביו לא הייתה ברורה. החוקרים בחנו צמחים המייצרים DMT באופן טבעי, זיהו גנים מועמדים והעבירו אותם לצמח המודל. בתוך ימים אחדים נמצאו ברקמותיו כמויות מדידות של החומר.
לאחר מכן שוחזרו בצמח גם המסלולים לייצור ארבע התרכובות האחרות. אחד האתגרים היה ייצור 5-MeO-DMT, שהתקבל תחילה בכמויות קטנות. ניתוח מבנה האנזים הראה כי אחת ממולקולות הביניים אינה מתאימה היטב לאתר הפעיל שלו. שינוי של חומצת אמינו אחת בחלבון שיפר את התאמתו והגדיל את תפוקת החומר פי 40. ד"ר שירלי פאולה ברמן, שהובילה את העבודה, סיכמה: “שינינו חומצת אמינו אחת ברצף החלבון, וקיבלנו עלייה של פי 40”.
כשמסלולי הייצור מתחרים זה בזה
כשהחוקרים שילבו בצמח את כל המסלולים, הם הצליחו לזהות בו את חמש התרכובות במקביל. עם זאת התבררה גם מגבלה: המסלולים השונים התחרו על אותם חומרי גלם. התחרות יצרה צוואר בקבוק והפחיתה את התפוקה של חלק מהמולקולות. פתרון הבעיה יחייב בעתיד התאמה של רמות האנזימים, הגדלת אספקת חומרי המוצא או הפרדה בין שלבים שונים בתוך תאי הצמח.
החוקרים הרחיבו את המערכת גם מעבר לחומרים המצויים בטבע. באמצעות שילוב אנזימים חיידקיים הם יצרו נגזרות שבהן נוספו למולקולות אטומי כלור או ברום. שינויים כאלה עשויים לשנות את היציבות, הזיקה לקולטנים ואת משך הפעילות של התרכובות, ולכן הם מעניינים את תחום גילוי התרופות. עם זאת, פעילות ראשונית במעבדה אינה מוכיחה שהמולקולות יעילות או בטוחות לטיפול בבני־אדם; לשם כך יידרשו מחקרים פרה־קליניים וניסויים קליניים מסודרים.
חלופה להפקה מן הטבע
להקמת מערכות ייצור מבוקרות יש גם היבט סביבתי. אספקת חלק מהחומרים למחקר נשענת כיום על גידול או איסוף של צמחים ופטריות ולעיתים על בעלי־חיים. החוקרים מציינים כי איסוף ממקורות טבעיים עלול לעורר בעיות של פגיעה בבתי גידול, ניצול יתר ורווחת בעלי־חיים. צמחי מעבדה הגדלים במהירות עשויים לספק חלופה אחידה יותר, שקל לבקר בה את איכות החומר ואת הרכבו.
המשמעות הרחבה של המחקר אינה מוגבלת לתרכובות פסיכדליות. הוא מדגים כיצד אפשר לחבר בצמח אחד מסלולים ביוכימיים שהתפתחו בענפים רחוקים של עץ החיים, לשפר אנזימים באמצעות תכנון חלבונים ולייצר מולקולות חדשות. בעתיד עשויים צמחי מודל לשמש לא רק מקור לחומרים טבעיים, אלא גם פלטפורמות לפיתוח ולייצור של מועמדים חדשים לתרופות.
המחקר נערך בהובלת ד"ר שירלי פאולה ברמן ופרופ' אסף אהרוני, ובהשתתפות חוקרים ממעבדתו של פרופ' שראל פליישמן במכון ויצמן, מהמכון הוולקני ומהטכניון.
שאלות ותשובות:
האם החוקרים יצרו זן חדש של טבק מסחרי? לא. הם השתמשו ב־Nicotiana benthamiana, צמח מודל מקובל במחקר ביולוגי, לצורך ביטוי זמני של גנים ובדיקת מסלולים מטבוליים.
מהו החידוש המרכזי? פענוח מסלול הייצור המלא של DMT בצמחים ושילוב מסלולים שמקורם בשלוש ממלכות טבע בתוך מערכת צמחית אחת.
האם התרכובות שנוצרו הן כבר תרופות? לא. מדובר בחומרי מחקר ובמועמדים אפשריים לפיתוח. נדרשות בדיקות רבות של יעילות, מינון, רעילות ובטיחות.
מדוע לייצר את החומרים בצמחים? צמחים יכולים לגדול במהירות, לבצע תגובות כימיות מורכבות ולספק מערכת ייצור הניתנת להרחבה ולבקרה, תוך צמצום ההסתמכות על איסוף ממקורות טבעיים.
אמפמ: כן
לפרסום המקורי: פתיחת הפרסום המקורי
עוד בנושא באתר הידען
- השפריריות מלמדות איך לייצר צבעים חזקים בלי פיגמנטים מזהמים
- מגיפה בהילוך מהיר: חוקרים דימו במעבדה מגפה שלמה – וחזו כיצד עלול להופיע וריאנט מסוכן
- חיסון גנטי בזריקה אחת למחלות לב? טיפול חד־פעמי הפחית את הכולסטרול הרע בעד 80%
- תאי זיכרון של מערכת החיסון עשויים לסייע במאבק ארוך טווח בסרטן השחלה
- מחקר ישראלי מציע פתרון לתעלומת כיווניות החיים
