מגיפה בהילוך מהיר: חוקרים דימו במעבדה מגפה שלמה – וחזו כיצד עלול להופיע וריאנט מסוכן

שיתוף פעולה ישראלי-צ'כי הצליח לשחזר במבחנה את מסלול האבולוציה של נגיף הקורונה, מזן ווהאן ועד אומיקרון, ומציע כלי אפשרי לזיהוי מוקדם של וריאנטים מדבקים במיוחד

רבות מהמגפות בעידן המודרני פרצו כשנגיף מבעלי-חיים הדביק בני-אדם, ואז עבר אבולוציה ששיפרה את יכולתו לדבק מאדם לאדם. לכן, אנשי מדע ורפואה עוקבים בדאגה אחר נגיפים שעלולים לעבור מחיות לאנשים – כמו זנים חדשים של שפעת העופות וקורונה בעטלפים – וגם כאלו שכבר עברו מחיות אך לעת עתה מתקשים לדבק בין אנשים, כמו האנטה ואבולה. במחקר חדש, שיתוף פעולה בין מעבדותיהם של פרופ' גדעון שרייבר ממכון ויצמן למדע וד"ר יריי זהארדניק מאוניברסיטת קארל בפראג, הצליחו החוקרים לדמות במבחנה, בתוך חודשים ספורים, את מסלול האבולוציה שעבר נגיף קורונה לאורך המגפה כולה – מזן ווהאן ועד להתפשטות האומיקרון המדבק במיוחד. המחקר שממצאיו מתפרסמים כעת בכתב-העת המדעי Nature Communications מעורר תקווה שבמקרה של מגפה עתידית ניתן יהיה לחזות מראש כיצד ישתנה הנגיף ובאילו מצבים יתפרצו גלי הדבקה מחודשים.

באוגוסט 2021 התפרסמו תוצאות של ניסוי אבולוציה במבחנה שביצעו פרופ' שרייבר ועמיתיו, ובו זוהה זוג מוטציות באתר הקישור של נגיף הקורונה לקולטן בדרכי הנשימה של בני-אדם, אשר הופך אותו למדבק ביותר. כשלושה חודשים מאוחר יותר התגלה לראשונה נגיף האומיקרון בדרום-אפריקה, וכשריצפו אותו נמצא בדיוק אותו זוג מוטציות. זה היה הרגע שבו הבין פרופ' שרייבר כי ניתן להשתמש בשיטת האבולוציה במבחנה ששוכללה במעבדתו לחיזוי נקודות מפנה במהלכן של מגפות.

אבולוציה מתקדמת דרך מוטציות וברירה טבעית. כדי לשרוד ולהתפשט, נגיפים משכפלים את עצמם במהירות, ותוך כדי כך נצברות טעויות גנטיות ומתקבלים וריאנטים חדשים. במחקר החדש, שכפלו המדענים את הגן לאתר הקישור של נגיף קורונה במנגנון שנוטה לטעויות תכופות, וכך דימו ב"הילוך מהיר" הופעת מוטציות. בעזרת תאי שמר אפייה מהונדסים גנטית הם הציגו את מיליוני הגרסאות השונות שהתקבלו בפני קולטנים אנושיים, ובחרו, בדומה לברירה טבעית, רק באלה שעדיין נקשרו לקולטנים. המדענים חזרו על המוטציה והברירה שוב ושוב, וכך שחזרו אבולוציה של הקשר בין נגיף לאדם לאורך מגפה שלמה.

""לא משנה מאיזו גרסה של הנגיף התחלנו, בלחץ ברירה חזק וריאנט שדומה מאוד לאומיקרון הופיע בשלב מוקדם והשתלט במהירות על האוכלוסייה כולה"

לחץ ברירתי חזק וחלש

על קו הזינוק של המרוץ האבולוציוני במבחנה התייצבו זן ווהאן המקורי וכמה וריאנטים שהופיעו לאורך המגפה כמו אלפא, בטא ואומיקרון. המדענים בדקו כיצד אתר הקישור שלהם משתנה בשני תרחישים: לחץ ברירה חזק ולחץ ברירה חלש. לחץ חזק הוא מצב שבו רק נגיפים מעטים זוכים לשרוד כל שלב באבולוציה ולכן מוטציות שמעניקות יתרון הופכות במהירות לדומיננטיות. ניסוי האבולוציה שדימה אותו בוצע במכון ויצמן, בהובלת אביב שושני מקבוצתו של פרופ' שרייבר. בלחץ חלש, לעומת זאת, מגוון גרסאות של הנגיף שורדות ומוטציות מועילות עוברות העשרה אך לא משתלטות. את המצב הזה דימו רוג'ין טיאן, ד"ר מיגל פדייה-בלאנקו וד"ר מרטין מוקריס מקבוצתו של ד"ר זהארדניק בצ'כיה.

"לא משנה מאיזו גרסה של הנגיף התחלנו, בלחץ ברירה חזק וריאנט שדומה מאוד לאומיקרון הופיע בשלב מוקדם והשתלט במהירות על האוכלוסייה כולה", מתאר פרופ' שרייבר. "אותו מסלול בדיוק נצפה במגפת הקורונה, שלא עברה תפנית נוספת מאז שאומיקרון הופיע והשתלט בסוף 2021. למעשה, הצלחנו לדמות במדויק את מסלול ההתפתחות של נגיף קורונה בקרב מיליארדי בני-אדם לאורך שלוש שנים, בניסויי מעבדה שנמשכו חודשים מעטים".

"חלק מהמגפות הבאות שיעברו מחיות לבני-אדם עשויות להתפתח במסלול דומה – אבולוציה מואצת שבסופה משתלטת גרסה של הנגיף שמותאמת במיוחד לקשירת קולטנים אנושיים ומדבקת מאוד", צופה פרופ' שרייבר. "בדקנו אפשרות שזה יקרה לנגיף סארס (SARS-CoV-1), שהתפרצותו בראשית שנות האלפיים הייתה מוגבלת. כאשר העברנו אותו אבולוציה במבחנה תחת לחץ ברירה גבוה, השתלטה במהירות גרסה שנקשרת ביעילות רבה לקולטנים בדרכי הנשימה. החדשות הטובות הן שבזכות הדמיון למגפת קורונה יש לנו כנראה חסינות חלקית".

תעלומת האומיקרון

מסלול האבולוציה שבסופו אומיקרון משתלט לא נצפה תחת לחץ ברירה חלש, וסימולציות ממוחשבות חשפו מדוע. בתהליך ההופעה של מוטציות, לעיתים כמה מוטציות מופיעות יחד. אם אחת מהן מעניקה לגרסה החדשה של הנגיף יתרון הישרדותי ומסייעת לה להשתלט על האוכלוסייה, מוטציות אחרות שאינן מועילות ואף עשויות להיות מזיקות יכולות 'לתפוס טרמפ' ולהתפשט יחד איתה. הסימולציות הראו שבלחץ ברירה חזק, המוטציות המועילות מספיקות להשתלט לפני שמצטברות טרמפיסטיות. לעומת זאת, כשלחץ הברירה חלש המוטציות המועילות גוררות איתן מוטציות אחרות רבות וכך יתרונן נפגע.

עד היום, נותר מקורו של האומיקרון בגדר תעלומה, מכיוון שהוא שונה מאוד גנטית מיתר הווריאנטים של הקורונה. היות שבאנשים בריאים הנגיף מסולק במהירות בידי המערכת החיסונית הוא אינו מספיק לצבור מוטציות רבות, ולכן עלתה השערה שהאומיקרון נוצר במדוכאי חיסון, שאצלם המחלה נמשכה חודשים ארוכים. "כדי לשרוד בגופם נדרש הנגיף להילחם פעם אחר פעם בשאריות הפעילות החיסונית שלהם ולהדביק שוב ושוב את הקולטנים בדרכי הנשימה בהצלחה", מתאר פרופ' שרייבר. "אלה תנאים של לחץ ברירה גבוה, והמחקר שלנו מראה שהם חיוניים ליצירת האומיקרון – מה שמחזק עוד את ההשערה שמקורו במדוכאי חיסון. זה מדגיש כמה חשוב לטפל היטב במחלות של דיכוי חיסוני, כמו איידס, לפני התפרצות המגפה העולמית הבאה, וכן להגן על מדוכאי חיסון מהדבקה ותחלואה כרונית".

להיקשר או להתחמק

שלושה גורמים מרכזיים קובעים האם נגיף ישרוד בבני-אדם – כושר ההדבקה, היציבות המבנית שלו והיכולת להתחמק ממערכת החיסון – אך יחסי הכוחות ביניהם לא היו ידועים. "בניסוי האבולוציה שלנו בררנו בכל שלב את הגרסאות שנקשרו חזק ביותר לקולטן האנושי, ובלחץ ברירה חזק גם דרשנו שיישארו יציבות בחום גבוה", אומר פרופ' שרייבר. "אף שלא נדרשו כלל להתמודד עם מערכת חיסונית, עדיין הופיעו מרבית המוטציות האופייניות לאומיקרון. זה מראה שהאבולוציה של הקורונה הייתה ממוקדת בעיקר בשיפור כושר ההדבקה. בכל זאת, זיהינו בעזרת מאגרי מידע כי תוך כדי התחסנות האוכלוסייה, הנגיף עבר לצבור מוטציות 'פשרה' – כאלה שמאזנות בין כושר הדבקה ובין התחמקות מהמערכת החיסונית".

"את שיטת האבולוציה במבחנה ששכללנו ניתן יהיה ליישם בעתיד על נגיפים אחרים מעוררי דאגה", הוא מדגיש. "נוכל לבודד חלבון נגיפי ולחקור כיצד הוא צפוי להשתנות בתרחישים שונים. הניסוי שהצגנו מאפשר לזהות מראש וריאנטים מסוכנים שעתידים להשתלט, ומאפשר למקד מאמץ בניסיון למנוע את התנאים שבהם הם משתלטים ולהיערך אליהם בזמן".

במחקר השתתפו גם אדם הרושקה, אדיטי קונר וד"ר קטרינה בקסובה מאוניברסיטת קארל בפראג, צ'כיה וד"ר אייל זולר מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון.

FAQ קצר

מה הצליחו החוקרים לעשות במחקר?
החוקרים דימו במבחנה את האבולוציה של אתר הקישור של נגיף הקורונה, ושחזרו מסלול שהוביל להופעת וריאנט הדומה מאוד לאומיקרון.

מדוע המחקר חשוב?
הוא מציע דרך לבחון מראש כיצד נגיפים עלולים להשתנות בתנאים שונים, ובכך לסייע בהיערכות למגפות עתידיות.

מהו לחץ ברירה חזק?
זהו מצב שבו רק גרסאות מעטות של נגיף מצליחות לשרוד בכל שלב. בתנאים כאלה מוטציות שמעניקות יתרון יכולות להשתלט במהירות.

מה הקשר לאומיקרון?
המחקר הראה שבתנאי לחץ ברירה חזק הופיע במהירות וריאנט דמוי אומיקרון, תוצאה שמחזקת את ההשערה שאומיקרון התפתח בסביבה שבה הנגיף נדרש להסתגל שוב ושוב.

האם השיטה יכולה לשמש גם לנגיפים אחרים?
לדברי החוקרים, ניתן יהיה ליישם את שיטת האבולוציה במבחנה גם על נגיפים אחרים שמעוררים דאגה.

עוד בנושא באתר הידען: