המוות בשירות החיים

בכל תא חי מוטבעת “תוכנה” המורה לתא לאבד את עצמו לדעת כאשר המשך קיומו מאיים על האורגניזם השלם * במכון ויצמן חוקרים את המנגנון הזה

הראש מתחת למים, הידיים והרגליים מתוחות בחוזקה לאחור – זה, פחות או יותר, כל מה שנדרש משחיין שמבקש להיסחף בזרם. תא הזרע, לעומתו, נדרש למאמץ גדול הרבה יותר – הוא מפעיל מנגנונים דומים לאלה הגורמים למוות מתוכנת של תאים. בכל תא חי מוטבעת “תוכנה” המורה לתא לאבד את עצמו לדעת כאשר המשך קיומו מאיים על האורגניזם השלם. התוכנה הזאת (“אפופטוזיס”) מסייעת לגוף להיפטר מתאים זקנים, פגומים, או בעלי פוטנציאל הרסני – כמו תאים נגועים בנגיף או תאים שעברו התמרה סרטנית. כדי להוציא לפועל את גזר-דין המוות מופעלים אנזימים חותכי חלבונים ממשפחת ה”קספאזות” (Caspases). מרגע זה, כך גורסת הגישה הרווחת, לא ניתן לעצור את כדור השלג. לאחר שהופעלו הקספאזות – התא נידון למוות בטוח.

לפני זמן לא רב התברר, כי הפעלה מבוקרת של מנגנוני האפופטוזיס היא שמאפשרת את השלב המאוחר של התפתחות תא הזרע בזבוב “תסיסנית המחקר” (דרוזופילה). תגלית זו עלתה ממחקר בתר-דוקטוריאלי שביצע ד”ר אלי ארמה, באוניברסיטת רוקפלר בארה”ב. ד”ר ארמה, שהצטרף באחרונה למחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, הראה כי רק לאחר שמופעלים בהם מנגנוני האפופטוזיס, נפרדים תאי הזרע, המאוגדים בצבירים של 64 תאים המחוברים זה לזה (“ספרמטידות”), ליחידות עצמאיות של תאי זרע בודדים. לשם כך מפורק ה”דבק” החלבוני המחבר את התאים, ורוב “המרק” התאי (הציטופלסמה) ואברוני התא נאספים ומושלכים למבנה עטוף קרום המכונה “שק זבל” (“waste bag”), שם הם מפורקים באמצעות אנזימי הקספאזות. בסופו של התהליך נוצרים תאי זרע בוגרים, שיכולים להפרות ביצית ולהוביל ליצירת חיים חדשים. שיבושים בתהליך גורמים לעקרות זכרית.

אחת הנקודות אותה ביקש להבהיר ד”ר ארמה היא, כיצד חומק תא הזרע מפעילותן ההרסנית של הקספאזות, או, במילים אחרות, כיצד יודעים אנזימי הקספאזה להבחין בין פסולת מיועדת לפירוק לבין חלבונים חיוניים לקיום תא הזרע. מה הם מנגנוני הבקרה המגבילים את פעילות הקספאזות, במרחב ובזמן, ומונעים מהם לגרום נזק, ואף מוות, לתאי הזרע המתפתחים?

ידוע, כי בתאים בריאים ונורמליים מוגבלת פעילות הקספאזות באמצעות חלבונים מעכבים מסוימים, המתפקדים כמערכת בלמים. כאשר ניתן אור ירוק להפעלת מנגנון המוות המתוכנת, החלבונים המעכבים מתפרקים ויוצאים מכלל פעולה. כך מוסר העיכוב, ותהליכי האפופטוזיס יוצאים אל הפועל. ד”ר ארמה ועמיתיו חשפו מסלול בקרה נוסף אשר מווסת את פעילות הקספאזות במהלך התפתחות תא הזרע, ובתוך כך סיפקו נתונים חדשים על תיפקודם של אנזימים אלה. הממצאים, שעשויים לתרום גם להבנת הגורמים לעקרות בבני-אדם, פורסמו באחרונה בכתב העת PLoS Biology.החוקרים סרקו את הגנום של יותר מאלף שורות תאים שונות של זבובי פירות עקרים, כדי לאתר את הגנים המפעילים את הקספאזות בשלב הסופי של התפתחות תאי הזרע. כך הצליחו לזהות 22 גנים הנדרשים להפעלת הקספאזות. שני גנים מקבוצה זו מקודדים לחלבונים ש”משחררים את הבלמים” המעכבים את הקספאזות. אחד משני החלבונים הללו נקרא קולין-3 (Cullin-3). משפחת חלבוני הקולין ידועה כאחראית לסימון חלבונים בתג זיהוי – מולקולת יוביקויטין – אשר שולח את החלבונים המסומנים לפירוק. מתברר, כי קולין-3, יחד עם שני חלבונים נוספים, מסמן את מעכבי הקספאזות בתג ההשמדה. כך מאפשר קולין-3 את הפעלת הקספאזות, ונותן את האות לפירוק צבירי תאי הזרע.

ממצאים אלה קושרים לראשונה את החלבונים ממשפחת הקולינים לבקרה על פעילות קספאזות, ומראים כי המבנה שיוצר קולין-3 ממלא תפקיד מרכזי בהפעלת הקספאזות בתהליך יצירת תאי זרע בוגרים. החוקרים מצאו עדויות לכך שמוטציות בקולין-3, או בשני החלבונים הנוספים, מונעות התפתחות של תאי זרע בוגרים ובעלי צורה תקינה, ולכן גורמות לעקרות. במחקרים שהוא מבצע במכון ויצמן למדע מתכנן ד”ר ארמה לזהות את הגורמים מעכבי הקספאזות הנשלחים לפירוק על-ידי קולין-3.כיצד, אם כן, חומקים תאי הזרע מפעילותן ההרסנית של הקספאזות? המדענים משערים, כי פירוק המעכבים והפעלת הקספאזות מוגבל למדורים מסוימים בתא הזרע המתפתח. הפעלת הקספאזות נמנעת במקומות בהם היא עשויה לגרום לנזק.מכיוון שקולין-3 מעורב גם בהתפתחותם התקינה של תאי זרע בבני-אדם, יכולים ממצאים אלה לתרום להבנת הגורמים לעקרות בגברים, ולפיתוח דרכים לטיפול בתופעה זו.