תקלות בדרך למיחזור

מדעני מכון ויצמן חשפו גן המעורב במחלה ניוונית של נדירה של מערכת העצבים – אשר קשור במנגנון פינוי הפסולת התאית

דנית עוז לוי ואמיר גלמן. עומדים מאחור, מימין: פרופ' דורון לנצט ופרופ' זבולון אלעזר. מוטציות נדירות
דנית עוז לוי ואמיר גלמן. עומדים מאחור, מימין: פרופ' דורון לנצט ופרופ' זבולון אלעזר. מוטציות נדירות

 

לפני כ-150 שנה, במנזר אוגוסטיני בברנו, צ'כיה, ערך הנזיר גרגור מנדל את ניסוייו האלגנטיים בצמחי אפונה, וניסח את חוקי התורשה הבסיסיים, הקרויים על שמו. אותם כללים, אשר קובעים את צבע הפרח או את הגובה של שיח האפונה, מכתיבים גם את הופעתן של מחלות גנטיות מסוימות בבני-אדם, הקרויות "מחלות מנדליות". מנדל לא ידע מה הוא הגורם הנושא את התכונות מדור לדור. בימינו, כאשר אותו גורם מוכר בשם "גן", משקיעים מדענים מאמצים רבים כדי לזהות את הגנים המעורבים בכ-4,000 מחלות מנדליות.

מחקר שביצעו מדענים ממכון ויצמן למדע, בשיתוף עם רופאים בבית-החולים על-שם שיבא בתל השומר, הוביל באחרונה לגילוי הגן האחראי לאחת מאותן מחלות, הגורמת לשיתוק מלידה. ממצאי המחקר מגלים גם, כי המחלה קשורה לשיבוש בפעילותו של חלבון חיוני, המשתתף בתהליך הקרוי אוטופאגיה, שעיקרו "פינוי הפסולת" ומיחזור החלבונים בתא. בכך מצטרף מחקר זה לשרשרת הולכת ומתארכת של עדויות לגבי הקשר בין כשלים באוטופאגיה לבין מחלות ניווניות של מערכת העצבים, כולל מחלות נפוצות כמו אלצהיימר ופרקינסון.

המחלה המנדלית בה מדובר, HSP, היא מחלה ניוונית נדירה של מערכת העצבים, המאופיינת בשיתוק בגפיים התחתונות, ובנזק משמעותי למערכת העצבים, כולל פיגור שכלי וקשיי נשימה, שעשויים לגרום מוות. למחלקה הנוירוביולוגית לילדים במרכז הרפואי על-שם חיים שיבא בתל השומר, בניהולה של פרופ' ברוריה בן-זאב, הגיעו מספר ילדים, כולם ממוצא בוכרי, אשר לצד התסמינים המוכרים של HSP סבלו גם מעצירת נשימה חמורה. פרופ' בן-זאב שיערה, כי מדובר בתת-סוג חדש ולא מוכר של המחלה. בשלב זה נכנסו לתמונה פרופ' דורון לנצט ותלמידת המחקר דנית עוז לוי, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע. המדענים קיבלו חומר גנטי מארבעה ילדים חולים (משלוש משפחות שונות), ובשיתוף עם מדענים מאוניברסיטת דיוק בצפון קרוליינה פיענחו את רצפי הדי-אן-אי שלהם, תוך שימוש בשיטות ריצוף מתקדמות.

לאחר קבלת תוצאות הריצוף הישוו את רצפי הדי-אן-אי של החולים לאלה של אנשים בריאים, והתמקדו במוטציות נדירות. כך עלה בידיהם לזהות מוטציה בגן לא מוכר, הקרוי TECPR2, הגורמת לכך שהחלבון הנוצר מגן זה מתפרק במהירות, ולמעשה אינו מתפקד. כל הילדים החולים נשאו שני עותקים של המוטציה, ואילו בגנום של הוריהם – נשאי המחלה – נמצא עותק יחיד שלה. מצב זה מתאים בדיוק לצפוי בהורשת מחלה מנדלית מהסוג ה"סביל" (רצסיבי): זוג הורים בריאים, שכל אחד מהם נושא עותק אחד של גן "חולה", אשר אינו בא לידי ביטוי בזכות קיומו של עותק "בריא", עלולים להוריש לילדם שני עותקים "חולים" של הגן, ואז מופיעה המחלה. עובדה זו חיזקה את ביטחון המדענים, כי המוטציה שזיהו אכן מעורבת במחלה. חיזוק נוסף להנחה זו התקבל במקרה כעבור מספר חודשים, כאשר אותר ילד חולה נוסף הסובל מסימפטומים דומים. בדיקה גנטית הראתה, כי הוא נושא מוטציה שונה – הפוגעת גם היא בגן TECPR2, ומונעת את ייצור החלבון.

תפקידו של הגן TECPR2 לא היה ידוע. סריקה גנטית נרחבת, שנעשת באמצעות מאגר הנתונים הגנומי GeneCard, שפיתח פרופ' לנצט, העלה איזכור יחיד לגן, שקשר אותו לתהליך האוטופאגיה. בתהליך זה, הנחקר במעבדתו של פרופ' זבולון אלעזר, במחלקה לכימיה ביולוגית במכון, מייצר התא אברונים קטנים, מעין בועיות, שתכולתן מועברת לפירוק בליזוזום – "אגף המיחזור" התאי. תהליך האוטופאגיה חיוני להישרדות התא ולפעילותו התקינה, בפרט כשמדובר בתאים עדינים וסבוכים כמו תאי העצב; שיבושים בו פוגעים בתיפקוד התקין של תא העצב, וכבר קושרו בעבר למחלות ניווניות של מערכת העצבים.

כדי להוכיח את הקשר בין המוטציה בגן TECPR2 לבין המחלה HSP, חברו פרופ' לנצט ודנית עוז לוי לפרופ' אלעזר ולתלמיד המחקר מקבוצתו, אמיר גלמן. המדענים נטלו דוגמאות תאים משני חולים, וסיפקו להן כמות מזון קטנה מהדרוש. מצב כזה של הרעבה גורם בדרך כלל להפעלה מוגברת של אוטופאגיה, במטרה לנצל את התכולה התאית לשימוש חוזר. ובכל זאת, בבדיקת שני חלבונים הידועים כמשתתפים באוטופאגיה נמצא, כי הכמות של אחד מהם קטנה מהרגיל – דבר שמלמד על פגיעה במנגנון. כאשר גרמו השתקה מכוונת בגן TECPR2 בתאים בריאים, התקבלה תוצאה דומה.

ממצאי המחקר חושפים לראשונה את הגן אחראי למחלה נוירולוגית קשה, ומצביעים על מעורבותו של מנגנון האוטופאגיה במחלה HSP. הצוות המשותף ממשיך את המחקר, במטרה להבין טוב יותר איזה תפקיד ממלא הגן TECPR2 בתהליך האוטופאגיה ובהתפתחות המחלה. פרופ' לנצט: "מחקר זה הוא דוגמה למחקרים נוספים בהם תורמים מדעני המכון לתחום המתפתח של 'רפואה מערכתית' (systems medicine): שילוב מוצלח של גנטיקה רפואית וביולוגיה מערכתית".

שיתוף ב print
שיתוף ב email
שיתוף ב whatsapp
שיתוף ב linkedin
שיתוף ב twitter
שיתוף ב facebook

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר.

דילוג לתוכן