מחקר באוניברסיטת תל אביב סולל את הדרך לטיפול חדשני באפילפסיה

החוקרים פענחו חידה בת 100 שנה על ויסות פעילות המוח; הפיתרון עשוי להוביל לפיתוח תרופות חדשות ויעילות לאפילפסיה

חוקרים במעבדתה של פרופ’ אינה סלוצקי, מהפקולטה לרפואה ומבית ספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב, גילו כי תרופה קיימת לטרשת נפוצה עשויה (לאחר התאמות הכרחיות) לסייע גם לחולי אפילפסיה, שלכ-40-30% מהם אין כיום כל טיפול – ביניהם ילדים חולי תסמונת דרווה, צורה נדירה וקשה במיוחד של אפילפסיה בגיל הילדות. התגלית החשובה נובעת מפריצת דרך נוספת – פיענוח חידה מדעית בת למעלה מ-100 שנה: מהו המנגנון המווסת את הפעילות המוחית ושומר על יציבותה? לדברי החוקרים, ממצאיהם עשויים להוות בסיס לפיתוח תרופות למגוון מחלות נוירולוגיות ונוירו-דגנרטיביות כמו אלצהיימר ופרקינסון – שגם הן, כמו אפילפסיה, מתאפיינות בחוסר איזון של הפעילות המוחית.

המחקר הובל על ידי הדוקטורנטים בועז סטיר, ניר גונן ודניאל זרחין ממעבדתה של פרופ’ סלוצקי, בשיתוף עם פרופ’ איתן רופין מהמכונים הלאומיים לבריאות בארה”ב –NIH . עוד השתתפו מעבדותיהם של פרופ’ תמר גייגר וד”ר מורן רובינשטיין מאוניברסיטת תל אביב ושל פרופ’ דורי דרדיקמן מהטכניון, וכן החוקרים ד”ר אנטונלה רוגיארו, רפאלה עצמון, ד”ר נטע גזית, ד”ר גבריאלה בראון, ד”ר סמואל פררה, ד”ר אירנה וורטקין, ד”ר אילנה שפירא, ליאור חיים ומקסים קצנלסון ממעבדתה של פרופ’ סלוצקי.

המאמר התפרסם השבוע (29.4) בכתב העת המדעי היוקרתי Neuron.

חידה בת 100: מהו ‘התרמוסטט’ המאזן את הפעילות המוחית?

מסבירה פרופ’ סלוצקי: “כבר בסוף המאה ה-19 החלו מדענים לחפש את המנגנון האחראי על ההומאוסטזיס – יכולתו של הגוף לשמור על סביבה פנימית יציבה, על אף השינויים המתחוללים בסביבה החיצונית; ומזה כ-25 שנה בוחן המדע כיצד נשמר האיזון ברשתות עצביות באופן ספציפי. מדובר במנגנון הייצוב ההומאוסטטי המהווה מעין ‘תרמוסטט’ של פעילות המערכת העצבית, ודואג להשיבה לנקודת האיזון (set point) לאחר כל אירוע שמגביר או מפחית את הפעילות. אך על אף כל המאמצים שהושקעו בנושא לאורך תקופה כה ארוכה, איש לא גילה עד היום את המנגנון שמווסת את נקודת האיזון. ידוע שהפרת האיזון באזורים שונים במוח מהווה גורם מרכזי במגוון רחב של מחלות מוחיות, ביניהן אפילפסיה, פרקינסון ואלצהיימר. עם זאת, מרבית המחקרים עד היום התמקדו בפגמים בתהליך הוויסות, ואילו אנו ביקשנו לבחון השערה אחרת: האם ייתכן שהמחלה נובעת מכך שנקודת האיזון עצמה חורגת מהנורמה? במילים אחרות: האם חלק מתהליך המחלה נובע מפגם הגורם לשימור נקודת איזון גבוהה או נמוכה מדי? כדי למצוא מענה התמקדנו במחלת האפילפסיה, המתאפיינת בפעילות יתר של רשתות עצביות באזור ההיפוקמפוס במוח.”

מכיוון שידוע כי קיים קשר הדוק בין תהליכים מטבוליים (חילוף חומרים) לפעילות עצבית, וכי מחלת האפילפסיה מלווה בשינויים משמעותיים בפעילות המטבולית במוח, נעזרו החוקרים במודל ממוחשב למיפוי תהליכים מטבוליים בתאים, שפותח במעבדתו של פרופ’ איתן רופין. החוקר ניר גונן הציב במודל נתונים ממאגרים בינלאומיים של מידע גנטי של חולי אפילפסיה, ולאחר מכן ‘כיבה’ את פעילותו של כל אחד מהגנים בנפרד, כדי לבחון את השפעתו. בפרט נשאלה השאלה: כיבויו של איזה גן מקרב את התאים ממצב אפילפטי למצב תקין?

ממצא מהפכני: גן האחראי על נקודת האיזון של הפעילות המוחית

המודל העלה כי לגן DHODH, המקודד את האנזים DHODH, יש ככל הנראה תפקיד מרכזי במחלת האפילפסיה ובפעילות המוחית המוגברת הקשורה אליה. “אנחנו יודעים שתרופה קיימת לטרשת נפוצה בשם טריפלונומיד מדכאת את פעילות האנזיםDHODH בתאי הדם של מערכת אימונית. אנחנו בחרנו באותה תרופה כדי לבחון את השפעתה הישירה על תאי המוח,” אומרת פרופ’ סלוצקי. החוקר בועז סטיר הוסיף את התרופה לתאי מוח בריאים במבחנה, ומצא כי היא אכן מעכבת משמעותית את הפעילות העצבית. בהמשך הוא גילה תופעה מעניינת: אם משאירים את התרופה במבחנה לאורך זמן, העיכוב הופך לקבוע. זאת בניגוד למרבית התרופות, המעכבות את פעילות התאים לזמן מוגבל בלבד בגלל פיצוי הומאוסטטי שמחזיר את הפעילות לקדמותה, סביב נקודת האיזון התחלתית.

“תוצאות אלו רמזו כי ייתכן ש-DHODH משפיע על נקודת האיזון עצמה,” אומרת פרופ’ סלוצקי. ואכן, בדיקה של תגובת התאים במבחנה (לאחר הטיפול בתרופה) למגוון גירויים העלתה כי פעילותם חוזרת תמיד לנקודת האיזון החדשה – שהפכה לקבועה בהשפעת התרופה. כלומר, תרופה הפועלת על הDHODH- יכולה ‘לתקן’ את נקודת האיזון שחרגה מהנורמה, ולהשיבה לרמה תקינה. למה הדבר דומה? לשינוי הטמפרטורה בתרמוסטט של מזגן, כדי להביא אותה לרמה הרצויה.”

בדרך לתרופה חדשה לאפילפסיה

בשלב הבא בחן החוקר דניאל זרחין את השפעת התרופה בשני מודלים של אפילפסיה בעכברים: מודל אקוטי, שגורם להתקף אפילפטי מיידי, ומודל גנטי כרוני של תסמונת דרווה הגורמת לאפילפסיה קשה בילדים, ועמידה לרוב התרופות האנטי-אפילפטיות הקיימות היום. הזרקת התרופה ישירות למוחם של העכברים הובילה לממצאים מעודדים ביותר: בשני המודלים נצפתה חזרה של פעילות המוח למצב תקין, לצד ירידה דרמטית בחומרת ההתקפים האפילפטיים. עם זאת, חשוב לציין כי הטריפלונומיד חייב לעבור פיתוח נוסף לפני שיתאים לשימוש בחולי אפילפסיה.

“גילינו מנגנון חדש האחראי על ויסות הפעילות המוחית בהיפוקמפוס, שעשוי לשמש בסיס לפיתוח תרופות עתידיות יעילות נגד אפילפסיה,” מסכמת פרופ’ סלוצקי. “תרופות המבוססות על העיקרון החדש עשויות לתת תקווה לכ-30%-40 מחולי האפילפסיה, שאינם מגיבים לטיפולים הקיימים היום, ביניהם ילדים עם תסמונת דרווה, שכ-20% מהם מתים מהמחלה. כמו כן אנו מניחים שאותו עיקרון – כשל בוויסות של נקודת האיזון, מאפיין מחלות נוירולוגיות ונוירו-דגנרטיביות נוספות, כמו אלצהיימר ופרקינסון, המתאפיינות אף הן בפעילות חריגה באזורים שונים של המוח. במחקר חדש אנחנו בוחנים כעת את יעילותה של הגישה שלנו לטיפול באלצהיימר.”ל\

למאמר המדעי