לעכב את מחלות הזיקנה

על דגים מזדקנים, חלבונים מתקפלים ומסלול חדש לפיתוח חומרים תרופתיים

תוחלת החיים עלתה משמעותית במרוצת המאה ה-20, ועמה עלה גם שיעורן של מחלות הזיקנה. עם התקדמות הגיל (ובעיקר מהעשור החמישי לחיים), מתפתחות תופעות פיזיות – כגון התנוונות תאים, נזקי די-אן-אי, היחלשות מערכת החיסון ותקלות בקיפול חלבונים (כך שהמבנה שלהם נפגע). כל אלה מובילים למחלות, ולפגיעה בבריאות הפיזית והנפשית. חוקרים מנסים למצוא דרכים שיאטו את קצב ההזדקנות (למשל שיטות טיפול גנטיות או תרופתיות), כדי להפחית את מחלות הזיקנה או לדחות אותן.מה השאלה?כיצד ומדוע חלבונים בגוף מחקים חלבונים שמתקפלים באופן שגוי?

ד”ר איתמר הראל וצוותו מהמכון למדעי החיים באוניברסיטה העברית, חוקרים את הביולוגיה של ההזדקנות בבעלי חוליות באמצעות מודל חדשני לחקר בתחום זה: דג מסוג African turquoise killifish;

משך חייו של דג זה נמשך רק ארבעה עד שישה חודשים, ולכן קל יחסית לחקור את הזדקנותו.  ד”ר הראל: “באמצעות דג זה אפשר לבחון מניפולציות שעשויות להשפיע על קצב ההזדקנות ולדחות מחלות תלויות-גיל הרסניות, ובהן מחלות נוירודגנרטיביות, דוגמת אלצהיימר ופרקינסון, וכן סרטן, סוכרת, ומחלות לב וכלי דם”.

במחקרם האחרון, שזכה במענק מחקר מהקרן הלאומית למדע, בחנו ד”ר הראל וצוותו את תהליך קיפול החלבונים בדג זה. לרוב, החלבונים בגוף – המיוצרים משרשרות של חומצות אמינו – יש מבנה תלת-ממדי מוגדר שמאפשר להם לתפקד. קיימות מחלות רבות שנגרמות מתקלות בקיפול שרשרת חומצות האמינו למבנה התלת-ממדי, גם כאלו שקשורות לזיקנה (כגון פרקינסון ואלצהיימר). בנוסף לפגיעה בתפקודם, חלבונים שמתקפלים באופן שגוי, יכולים להתפשט ולהדביק בצורתם חלבונים נוספים. החוקרים ביקשו להבין מיהם אותם חלבונים שקיפולם נפגע עם הגיל ואם הם מצטברים באיברים. לשם כך הם בודדו רקמות של דגים צעירים וזקנים, כאלו שנלקחו למשל מהמוח, כבד, מעי, שריר, איברי רבייה ועור. הם בדקו ברקמות האלה את זהות החלבונים בשיטות גנומיות ומולקולריות מתקדמות, וניסו לאתר את אלו שעוברים קיפול שגוי, ושלמרות זאת אינם מסולקים מהתא ומצטברים (“אגרגציה”). הם גילו ברקמות הדגים הזקנים חלבונים רבים שעוברים אגרגציה מוגברת, ולכל איבר שנבחן היה שילוב ייחודי של חלבונים כאלו. כך למשל, החלבון הפגום העיקרי שהתגלה במוח היה DDX5, שקשור לעיבוד חומר גנטי שחיוני לתפקוד המוחי. ברקמות הדגים הצעירים לא אובחנה כל אגרגציה.קיימות מחלות רבות שנגרמות מתקלות בקיפול שרשרת חומצות האמינו למבנה התלת-ממדי, גם כאלו שקשורות לזיקנה (כגון פרקינסון ואלצהיימר)

בהמשך הכניסו החוקרים את החלבונים הפגומים לתרביות של תאים אנושיים ולמוחות של עכברים זקנים, ומצאו בשיטות מולקולריות שהאגרגציה של DDX5 מתרחשת גם ביונקים. יתירה מזו, התברר  שהוא יכול להדביק חלבונים נוספים וכך גם הם מתחילים להתקפל לא נכון ותפקודם נפגע. בהמשך מתכננים החוקרים להזריק חלבונים פגומים כגון DDX5 למוחות של דגים ולבחון כיצד יושפעו מכך.

אומר ד”ר הראל: “מחקר זה מסייע לנו להבין שישנם חלבונים שעוברים אגרגציה מוגברת עם הגיל ומתנהגים כמו פריונים (חלבונים מידבקים). כעת חשוב לנו לגלות מדוע הם מתנהגים כך ומתי זה קורה להם, באיזה שלב בחיים. אם נבין למשל שבזמן מסוים במחזור החיים החלבונים מושפעים מתהליך כלשהו בגוף שגורם להם לאגרגציה – ייתכן שנוכל לפתח אסטרטגיות שיעצרו את התהליך הזה; ננסה להבין מהו הבסיס הביוכימי של החלבונים הפגומים – ולפתח חומרים תרופתיים שיעכבו אותו”.

החיים עצמם:

ד”ר איתמר הראל, בן 40, עשה פוסט-דוקטורט בגנטיקה של הזיקנה באוניברסיטת סטנפורד. הוא מתגורר בירושלים, נשוי לגיא (חוקר למדעי המחשב באוניברסיטה העברית) ואב לאלון (בן 3 וחצי). אוהב לצלול, לבשל, לאכול, לטייל, לצייר ולהנחות את קבוצתו במעבדה (“אני נהנה להסתכל על תגליות מחקריות דרך עיניהם של חוקרים צעירים”).

עוד בנושא באתר הידען:

• חוקרים בבריטניה: תחלואה קשה בקורונה שוות ערך לעשרים שנות הזדקנות
• מדענים הצליחו לזהות את הגנים המשפיעים על תהליך הזדקנות בריא יותר
• על ההזדקנות – והמחקר שעשוי להראות איך לעצור אותה