מחקר בהובלת אוניברסיטת חיפה מצא כי התאים הראשונים של הכליה הראשונית בעוברי צמד נהרות וכריש חתולי מופיעים בתוך הסומיטים – יחידות עובריות שמהן מתפתחים גם שרירים, גידים וחלקים מהשלד. הממצאים מחזקים השערה שהעלה חוקר גרמני כבר בשנת 1888
מחקר חדש שנערך בהובלת חוקרים מאוניברסיטת חיפה מציע לשנות את התיאור המקובל של ראשית התפתחות הכליה בבעלי חוליות. החוקרים מצאו כי בעוברים של שני בעלי חוליות קדומים מבחינה אבולוציונית – צמד הנהרות האירופי וכריש חתולי קטן־כתמים – התאים הראשונים הקשורים להתפתחות הכליה הראשונית נמצאים בתוך אזור עוברי שממנו מתפתחים גם שרירי הגוף, גידים, עור הגב וחלקים מהשלד.
המחקר, שפורסם בכתב העת Science Advances, מספק עדויות חדשות להשערה שהוצעה כבר בשנת 1888, אך לא הפכה לתפיסה המרכזית בתחום הביולוגיה ההתפתחותית.
"ממצא זה אינו רק תיקון נקודתי למודל ההתפתחות האבולוציוני של הכליה", אמר ד"ר רם רשף מהחוג לביולוגיה אבולוציונית וסביבתית באוניברסיטת חיפה, שהוביל את המחקר. לדבריו, הממצאים משנים את האופן שבו חוקרים בוחנים את הקשרים בין מערכות הגוף בשלבים הראשונים של בניית העובר, ומעלים את האפשרות שתהליכים שנחשבו נפרדים קשורים זה לזה בשורשים אבולוציוניים עמוקים.
שלוש כליות בזו אחר זו
אצל בעלי חוליות מערכת הכליה אינה נוצרת בבת אחת בצורתה הבוגרת. במהלך ההתפתחות העוברית מופיעות כמה מערכות כליה בזו אחר זו.
הראשונה שבהן היא הכליה הראשונית, המכונה פרונפרוס. היא מתפתחת בחלק הקדמי של גוף העובר, באזור שבין הראש לצוואר. אצל חלק מן הדגים והדו־חיים הכליה הראשונית יכולה להיות איבר פעיל, ואילו ביונקים ובעופות היא מופיעה לזמן קצר ומוחלפת בהמשך במערכות כליה מתקדמות יותר.
התפיסה המקובלת הייתה שמערכות הכליה מתפתחות מן המזודרם האמצעי – רצועה של רקמה עוברית הנמצאת בין האזור שממנו מתפתחים השרירים והשלד ובין האזור שממנו נוצרים איברים פנימיים אחרים. מן המזודרם האמצעי מתפתחים גם חלקים ממערכת הרבייה.
המחקר החדש אינו טוען שהכליה הבוגרת של בני אדם או יונקים נוצרת ישירות מן השרירים או מן החוליות. הממצא נוגע לשלב קדום הרבה יותר: מיקומם ומקורם של התאים הראשונים המשתתפים בבניית הכליה הראשונית בבעלי חוליות קדומים.
אמפיוקסוס, צמד וכריש
ד"ר רשף, הדוקטורנט פסקל שמידט וחוקרים נוספים מאוניברסיטת חיפה עבדו עם עמיתים מהטכניון, מאוניברסיטת סורבון בצרפת ומאוניברסיטת גנואה באיטליה.
הצוות בחן עוברים של שלושה בעלי חיים המייצגים שלבים שונים באבולוציה של בעלי המיתר ובעלי החוליות.
הראשון הוא אמפיוקסוס, בעל חיים ימי קטן דמוי דג. האמפיוקסוס אינו חולייתן, אך הוא קרוב מבחינה אבולוציונית לבעלי החוליות ומשמר כמה מאפיינים של מבנה הגוף הקדום שממנו התפתחו.
המין השני הוא צמד הנהרות האירופי, דג חסר לסתות השייך לאחת השושלות הקדומות ביותר של בעלי החוליות החיים כיום. השלישי הוא כריש חתולי קטן־כתמים, דג סחוס בעל לסתות המייצג הסתעפות קדומה נוספת בעץ האבולוציוני של בעלי החוליות.
השוואה בין בעלי חיים אלה מאפשרת לחוקרים להבחין בין מנגנונים שהתפתחו בשלב מאוחר יחסית לבין תכונות שעשויות להיות עתיקות ולהגיע עד לאבותיהם הקדומים של בעלי החוליות.
חיפוש אחר הזהות המולקולרית של התאים
החוקרים עקבו אחר פעילותם של הגנים Pax2 ו־Lim1, הנחשבים לסמנים מוקדמים של תאים המשתתפים בהתפתחות מערכת הכליה. במקום להסתמך רק על צורתן החיצונית של הרקמות, הם השתמשו בצביעות מולקולריות ובדימות כדי לזהות היכן מתבטאים הגנים בעוברים.
בעוברי הכריש ובעוברי הצמד הופיעו הסמנים הראשונים של הכליה בתוך הסומיטים. הסומיטים הם מקטעים עובריים החוזרים לאורך שני צדי גופו של העובר. מהם מתפתחים בהמשך, בין היתר, שרירי השלד, חוליות, גידים וחלק מעור הגב.
האזור בתוך הסומיט שממנו מופיעים תאי הכליה מכונה נפרוטום. התוצאות מצביעות על כך שהנפרוטום אינו רק סמוך לסומיט, אלא משולב בו בשלבים המוקדמים שנבדקו.
הממצא מתאים גם למה שידוע על האמפיוקסוס: איבר הפרשה קדום בבעל חיים זה מתפתח אף הוא מתוך יחידה עוברית מקוטעת הקשורה לסומיטים. הדמיון בין המינים מחזק את האפשרות שלמערכת ההפרשה ולמערכת השלד והשרירים היה קשר התפתחותי כבר בראשית האבולוציה של בעלי המיתר.
הקיפוד הקולי קושר בין הכליה לשלד
כדי לבדוק אם הקשר הוא רק במיקומם של התאים או גם במנגנון הבקרה שלהם, בחנו החוקרים את מסלול העברת האותות Sonic hedgehog – "הקיפוד הקולי".
למרות שמו יוצא הדופן, זהו אחד ממסלולי הבקרה החשובים בהתפתחות העוברית. הוא מסייע לקבוע את מבנה הגוף, את ארגון מערכת העצבים ואת התפתחות השלד המרכזי והחוליות.
החוקרים חסמו את המסלול בעוברים ובדקו כיצד הדבר משפיע על הסמנים המוקדמים של הכליה. בכריש ובצמד פגעה החסימה גם בהתפתחות הכליה הראשונית. באמפיוקסוס, לעומת זאת, לא נצפתה אותה תלות במסלול.
לדברי החוקרים, התוצאה מצביעה על כך שלאורך האבולוציה השתנו מנגנוני הבקרה על התפתחות הכליה. ייתכן שהקשר בין התפתחות החוליות לבין הכליה הראשונית התחזק או השתנה עם הופעתם של בעלי החוליות.
רעיון משנת 1888 מקבל תמיכה חדשה
למחקר יש גם היבט היסטורי. בשנת 1888 הציע האמבריולוג הגרמני יוהנס ריקרט כי הכליה הראשונית של כרישים מתפתחת מתוך הסומיט.
באותה תקופה יכלו החוקרים להסתמך בעיקר על תצפיות במבנה הרקמות במיקרוסקופ. הם לא יכלו לסמן גנים, לעקוב אחר זהותם המולקולרית של התאים או לחסום באופן מבוקר מסלולי איתות.
התפיסה שלפיה הכליה מתפתחת מן המזודרם האמצעי נעשתה בהמשך להסבר המרכזי, ואילו ההשערה של ריקרט נדחקה לשוליים. המחקר החדש אינו מוכיח שכל פרט בתיאורו היה נכון, אך הוא מספק תמיכה מולקולרית לרעיון המרכזי שלפיו התאים המוקדמים של הכליה הראשונית בכרישים קשורים לסומיטים.
השלכות אפשריות על חקר מומים מולדים
החוקרים מדגישים כי מדובר במחקר בסיסי, ולא בפריצת דרך טיפולית מיידית. עם זאת, זיהוי הקשרים ההתפתחותיים בין מערכות הגוף עשוי לסייע בעתיד להבנת מומים מולדים שבהם מופיעות יחד פגיעות בכליות ובשלד.
"אם תחילת התפתחות הכליה קשורה לאזור שממנו מתפתחים גם מרכיבים של מערכת השלד, ייתכן שהדבר יסייע בעתיד להבין טוב יותר מצבים שבהם פגמים בכליה ובעצמות מופיעים יחד", אמר ד"ר רשף.
לדבריו, אין בכך הבטחה לטיפול רפואי, אלא דרך חדשה להבין כיצד מנגנונים עובריים משותפים עשויים להשפיע על יותר ממערכת גוף אחת.
הממצאים גם מדגימים את תרומתו של המחקר האבולוציוני לרפואה ולביולוגיה. חקר כרישים, צמדים ואמפיוקסוס אינו נועד רק לשחזר את מראהו של בעל חיים קדום. הוא מאפשר לזהות שכבות עתיקות בתוכנית הבנייה של הגוף, שחלקן עדיין פועלות גם בעוברים של בעלי חוליות מודרניים.
