חוקרים באוניברסיטת תל אביב זיהו חלבון העשוי לשמש מדד חדש לדרגתם של גידולים סרטניים

החוקרים מצאו כי החלבון ‘יוביקווילין 4’, שיש לו תפקיד בהגנה מנזקים
ב-DNA, מצוי ברמות גבוהות במיוחד בגידולים בשלב מתקדם, ורמתו עשויה לסייע בקביעת הטיפול. המאמר התפרסם לאחרונה בכתב העת היוקרתי Cell

חוקרים במעבדתו של פרופ’ יוסי שילה במחלקה לגנטיקה מולקולרית של האדם ולביוכימיה בפקולטה לרפואה ע”ש סאקלר באוניברסיטת תל אביב גילו, כי חלבון בשם יוביקווילין 4, הנוטל חלק בפירוק חלבונים בתא, הינו חלק ממערך מורכב המתקן קרעים ב-DNA. כמו כן הם מצאו, כי אותו חלבון מצוי בכמות גבוהה מהרגיל בתאים סרטניים בשלב מתקדם של המחלה. בעקבות ממצאיהם סבורים החוקרים, כי רמת החלבון בגידולים שונים עשויה לשמש כמדד לאבחון מצבם של החולים וסיכויי ההחלמה שלהם, ואף לסייע לרופאים בקביעת פרוטוקול טיפולי אישי לחולים שונים.

המחקר בוצע במעבדתו של פרופ’ שילה על ידי ד”ר רון יחימוביץ, ד”ר יעל זיו והדוקטורנטית בהוואנה ולפולה, בשיתוף עם מעבדתו של פרופ’ כריסטיאן ריינהרדט מאוניברסיטת קלן בגרמניה. מאמר המציג את תוצאות המחקר התפרסם בינואר 2019 בכתב העת היוקרתי Cell, הנחשב לכתב העת המוביל בעולם בתחום הביולוגיה של התא.

צבא הגנת הגנום

“שמירת יציבות הגנום הפכה בשנים האחרונות לנושא מרכזי במחקר הביו-רפואי, כמרכיב מהותי בשמירה על בריאותנו,” אומר פרופ’ שילה. “אנחנו יודעים היום שה-DNA בתאי גופנו מותקף וניזוק ללא הרף על ידי מגוון גורמים: גורמים חיצוניים, כגון קרינה, כימיקלים המזהמים את סביבתנו, סוגי מזון מסוימים ועישון; וגם רדיקלים חמצניים הנוצרים ללא הרף בתוך התא. פגיעות אלה
ב-DNA מהוות גורם מרכזי למחלות רבות ושונות, ביניהן הסרטן לסוגיו, מגוון מחלות כרוניות נפוצות, ואף הזדקנות מואצת. מדוע וכיצד, אם כן, רובנו נותרים בריאים רוב הזמן? זאת, בזכות מנגנוני ההגנה המתוחכמים המופעלים בתא הבריא, העסוקים ללא הרף בתיקון הנזקים ב- ,DNA או במילים אחרות, שומרים על יציבות הגנום.”

פרופ’ שילה משווה את מנגנוני ההגנה הללו לצבא: קיים צבא סדיר מצומצם, המונה עשרות חלבונים חרוצים, שכל תפקידם לתקן נזקים ל-DNA, ולצדו צבא מילואים של מאות חלבונים בעלי תפקידים שונים במרחבי התא, המגויסים למשימה בעתות חירום – לדוגמה כאשר נגרם קרע ב-DNA.

בשנת 1995 התגלה במעבדתו של פרופ’ שילה החלבון המנצח הן על הצבא הסדיר והן על גיוס ‘חיילי המילואים’ החשים לסייע בתיקון קרעים ב-DNA, חלבון ששמו ATM. “מאז אנחנו חוקרים את עיקרון הפעולה של ATM, ואת האופן בו הוא מגייס לפעולה את ה’חיילים’ השונים מכל רחבי התא, ואף גילינו מספר מגויסים כאלה,” הוא אומר.

לאחרונה, באמצעות סריקה רחבת היקף של חלבוני התא, גילו החוקרים מגויס חדש למערכת – חלבון בשם יוביקווילין 4. “עד עתה היה ידוע שיוביקווילין 4 מסייע בפירוק חלבונים בתא, לאו דווקא בהקשר של יציבות הגנום. והנה, זיהינו אותו כעוד אחד מפקודיו של ATM במערך לתיקון קרעים ב-DNA,” מספר פרופ’ שילה.

מדד אונקולוגי רב ערך

בשל הקשר ההדוק שבין יציבות הגנום להופעת סרטן, החוקרים הם השוו את רמת החלבון יוביקווילין 4 בדגימות מגידולים ממאירים, לעומת רקמות בריאות שנלקחו מאותם חולים.

החוקרים מצאו שבחלק מהמקרים כמות היוביקווילין 4 בתאי הגידול הייתה גבוהה באופן משמעותי בהשוואה לתאים בריאים מאותו חולה. בירור נוסף העלה, שהגידולים שבהם נצפתה רמה גבוהה מהנורמלית של יוביקווילין 4, מצויים בשלב המתקדם של המחלה. אלה הגידולים שהגיעו לשלב האגרסיבי, שהוא בעל פוטנציאל ליצור גרורות, ובנוסף לכך – הם בעלי עמידות גבוהה יותר לטיפולים כימותרפיים מסוימים, וכן לטיפולי הקרנה.

“מהממצאים הבנו כי למרות שיוביקווילין 4 משתתף בשמירת יציבות הגנום, כמות מוגברת שלו דווקא מערערת את מנגנון התגובה לנזקי DNA, הבנוי על בלמים ואיזונים עדינים ומדויקים,” מסביר פרופ’ שילה. “במצב כזה, מסתבר, יוביקווילין 4 דווקא תומך בהתפתחות הסרטן, ואף פוגע ביעילותם של טיפולים מקובלים. עם זאת, התברר, כי גידולים כאלה עתידים להגיב טוב יותר לטיפולים כימותרפיים אחרים, שדווקא הופכים ליעילים יותר בתאים בעלי רמה גבוהה של החלבון.”

לממצא זה חשיבות גדולה ברמה הקלינית: החוקרים סבורים, כי ליוביקווילין 4 פוטנציאל מבטיח לשמש כמדד אונקולוגי רב-ערך, המעיד מחד גיסא על מצבו של החולה ועל מידת התקדמות הגידול בעת אבחונו, ומאידך גיסא – מסייע לרופא לקבוע עבור החולה את הטיפול המתאים. בכך נותן המחקר מענה לאחד האתגרים המרכזיים בחקר הסרטן כיום: יצירת סמנים ביולוגיים שיסייעו בסיווגן של ממאירויות ובתכנון הטיפול המתאים, ברמה האישית.

“ממצאינו מעידים, שהגן המכתיב את ייצורו של יוביקווילין 4 עשוי להיות אונקוגן חדש – גן שכאשר פעילותו מוגברת, וכמות החלבון המוכתב על ידו עולה – מואץ התהליך הסרטני,” מסכם פרופ’ שילה. “כיום, ממשיכה מעבדתנו בשיתוף פעולה עם קבוצתו של פרופ’ ריינהרדט, לחקור את תפקידיו של יוביקווילין 4, בעיקר בעת שהוא משמש כחייל מילואים במערך המסועף השומר על יציבות הגנום. במקביל, אנו מרחיבים את קשת המחלות הממאירות שבהן אנו בוחנים את רמתו. כל זאת, במקביל להמשך החיפוש אחר ‘חיילים’ נוספים המגויסים על ידי ATM למערך תיקון נזקים בגנום. מספרם נאמד במאות רבות, ולכן למחקר זה נכונו עתידות.”

למאמר המדעי: