גז רעיל מציל חיים

מימן גופרי, גז קטלני המוכר בעיקר בשל ריחו המזכיר ביצים סרוחות, ממלא תפקידי מפתח בגוף. ממצא זה עשוי להביא לידי פיתוחם של טיפולים חדשים לנפגעי התקפי לב, ועוד

מאת רוּי ואנג

תארו לעצמכם שאתם נכנסים לחדר טיפול נמרץ בבית חולים, על אף שקירותיו מעוטרים במתקנים לחיטוי ידיים וכל משטח מקורצף בו בקפידה למניעת זיהום ואופף אתכם ריח של ביצים סרוחות. התרחיש הזה מעורר אולי אי נוחות, אבל הגז הרעיל בעל הריח הרע, מימן גופרי (H2S), עשוי בהחלט להפוך בעתיד למרכיב קבוע בבתי חולים. במהלך עשר השנים האחרונות, מדענים גילו ש-H2S חיוני למעשה לכמה תהליכים המתרחשים בגוף, ובכללם ויסות לחץ הדם וחילוף החומרים. הממצאים שלנו מעידים שאם ננצל אותו כראוי, הגז יוכל, בין השאר, להועיל לנפגעי התקפי לב ולייצב נפגעי טראומה עד הגעתם לחדר ניתוח או עד שיקבלו עירוי דם.

ניחוח רעל
המלומדים מכירים את השפעתו הרעילה של H2S על בני אדם במשך מאות שנים. כיום הוא נחשב כסיכון התעסוקתי הראשון במעלה בבארות נפט או גז, לאורך צינורות ההובלה ובמפעלי העיבוד והזיקוק. האף האנושי יכול לזהות H2S בריכוזים של 0.0047 חלקיקים למיליון (חל”מ, ppm). בריכוז של 500 חל”מ הוא פוגע בנשימה. חשיפה ל-800 חל”מ למשך חמש דקות גורמת למוות. ואולם, באופן פרדוקסלי, אנחנו זקוקים ל-H2S כדי לשרוד.

כדי להבין מדוע הגוף האנושי החל להסתמך על הגז המצחין הזה, עלינו לחזור 250 מיליון שנה לאחור, אל התקופה שבה הייתה התחזית באשר לחיים על פני כדור הארץ עגומה למדי. העידן הפֶּרמיאני התקרב לקצו, ואירוע ההכחדה הגדול בכל הזמנים היה בעיצומו. בתקופה ההיא, על פי תיאוריית הכחדה מקובלת, פליטת פחמן דו-חמצני עקב התפרצויות געשיות אדירות ממדים בסיביר גרמה לשרשרת שינויים סביבתיים שהורידו את ריכוז החמצן באוקיינוסים לרמה מסוכנת שהובילה בסופו של דבר לַתמותה הנרחבת [ראו “ממעמקים תיפתח הרעה” מאת פיטר וורד, סיינטיפיק אמריקן ישראל, פברואר-מארס 2007].

השינוי הזה בהרכב הכימי של האוקיינוסים בישר רע לבעלי חיים ימיים הנושמים חמצן, כלומר לייצורים האירוביים. אך אורגניזמים אנאירוביים, שאינם זקוקים לחמצן, המכונים חיידקי גופרית ירוקים, שגשגו בריכוזי החמצן הנמוכים. הצלחתם של החיידקים האלה הפכה את האוקיינוסים עוינים אף יותר לרוב שוכניהם האירוביים, משום שהם ייצרו כמויות אדירות של מימן גופרי. בסופו של דבר, כך על פי התיאוריה, פעפע הגז הקטלני מן האוקיינוסים לאוויר וקטל צמחים ובעלי חיים יבשתיים. בתום ההכחדה הפרמיאנית, נכחדו 95% מן המינים הימיים ו-70% מן המינים היבשתיים.

חשיבותו של H2S בפיזיולוגיה האנושית היא כנראה ירושה מאותה תקופה קדמונית. היצורים ששרדו את הקטסטרופה היו היחידים שיכלו להתמודד עם מימן גופרי ובמקרים מסוימים אף לצרוך אותו, ובני האדם שמרו על זיקה מסוימת לגז זה.

לכו בעקבות האף
מימן גופרי אינו הגז הרעיל היחיד הפועל בגוף האנושי. בשנות ה-80 של המאה ה-20 החלו חוקרים לחשוף עדויות שחנקן חד-חמצני (NO) מיוצר בגוף בריכוזים נמוכים, שם הוא פועל כמולקולת איתות המשפיעה על התנהגות תאים. מחקרים שהוליכו לפרס נובל בפיזיולוגיה או רפואה ב-1998, הראו שחנקן חד-חמצני מרחיב כלי דם, מווסת את מערכת החיסון, מעביר אותות בין תאי עצב ועוד. לפחמן חד-חמצני (CO), גז חסר ריח וצבע המכונה לעתים קרובות “הרוצח השקט” יש השפעות דומות.

מאחר שחקרתי CO ו-NO, הייתי משוכנע שהגוף ודאי מייצר ומשתמש בגזים נוספים כמעבירי אותות. עד 1998 עסקתי בסיעור מוחות מתמיד באשר לזהותם של גזים אלו. אותו הקיץ הבריק במוחי הרעיון. לאחר יום עבודה עמוס, חזרתי הביתה ובאפי עלה ריח מסריח. בסופו של דבר איתרתי את המקור בארון הזכוכית שבו מוצגים כל אוצרות משפחתי. הריח עלה מביצה סדוקה ורקובה, אחת מביצי הפסחא שצבעה בתי הבכורה בבית הספר. עקב כך התחלתי לתהות אם גז זה של ביצים סרוחות, מימן גופרי, מיוצר גם על ידי האיברים והרקמות בגופנו.

התברר שמדענים הראו ש-H 2S אכן מצוי בגוף. פעילותו במוח בלטה במיוחד, והם שיערו שהוא משמש כחומר איתות או הגנה. H 2S מיוצר גם בכלי דם. משום שעבודתי על CO ו-NO התמקדה בהשפעתם על מערכת הלב וכלי הדם, החלטתי לברר אם H2S פועל בהם כמולקולת איתות. זה היה מקום טוב להתחיל בו: סדרת ניסויים גילתה פעילות ניכרת.

הבדיקות הראשונות שערכתי עם עמיתי אכן מצאו כמויות קטנות של הגז בדפנות כלי הדם של חולדות. מכיוון שהפיזיולוגיה של מכרסמים דומה מאוד לזו של בני אדם, פירוש התגלית היה שגם כלי דם אנושיים לבטח מייצרים את הגז. זה היה אמנם ממצא מעודד, אבל כדי לקבוע אם H2S חשוב לפעילות הגוף, אין די להראות את נוכחותו בדפנות כלי דם.

הצעד הבא היה להבין כיצד ה-H2S שמצאנו מיוצר בגוף. החלטנו לבחון אנזים המכונה cystathionine-gamma-lyase (CSE), העוזר לייצר את הגז בחיידקים. מחקרים שקדמו לשלנו תיעדו את נוכחותו של CSE בכבד, שם הוא מתאם את תהליך הבנייה של כמה חומצות אמיניות המשמשות אבני הבניין של חלבונים, המכילות גופרית. חוקרים מצאו מולקולות רנ”א-שליח המקודדות CSE בכלי דם, אך איש לא ידע אם CSE פעיל, הזהה לזה המצוי בכבד, מצוי גם בכלי הדם. לאחר ששיבטנו את החלבון מכלי הדם גילינו לראשונה שהוא משתמש בחומצת אמינו המכונה L-ציסטאין לצורך ייצור H2S ושתי תרכובות נוספות, אמוניום ופירובאט. מכיוון ש-NO גורם להרפיית כלי הדם, הנחנו ש- H2S עשוי למלא תפקיד דומה. ניסויים שערכנו איששו את ההנחה: כשהשרינו כלי דם בתמיסת H2S, הם התרחבו.

החל להתקבל הרושם ש- H2S מווסת לחץ דם, בדומה ל-NO. אך המנגנון המולקולרי בבסיס תופעה זו עדיין לא היה ידוע. בסופו של דבר התקבלו רמזים ממחקרינו על תאים יחידים שנלקחו מכלי דם של בעלי חיים. התוצאות, שפורסמו ב-2001, היו מפתיעות. בעוד NO מרפה את דפנות כלי הדם על ידי הפעלת האנזים guanylyl cyclase המצוי בתאי שריר חלק, H2S מצליח לעשות אותו הדבר במסלול אחר לגמרי. למעשה, H2S מפעיל חלבונים המכונים תעלות KATP המבצעות בקרה של זרם יוני האשלגן אל מחוץ לתאי שריר חלק. תנועת היונים מייצרת זרם חשמלי המגביל את כמות יוני הסידן המסוגלים להיכנס אל תוך התאים. מגבלה זו מרפה את השריר ומרחיבה את כלי הדם.

בשלב הבא התקדמנו מתאים יחידים אל בעלי חיים, והזרקנו לחולדות תמיסת H2S. גילינו שלחץ הדם שלהן ירד, כנראה מכיוון שהגז פתח את העורקים והקל על זרימת הדם. העדויות המצטברות הראו ש- H2Sמרפה כלי דם ולכן משתתף בבקרת לחץ הדם. אך לא היינו בטוחים שהוספת הגז לכלי הדם אכן מדמה את המתרחש כשכלי דם מייצרים H2S בעצמם.

כדי להיטיב להעריך את תפקידי הגז, עמיתי ואני פיתחנו ב-2003 שורת עכברים מהונדסים החסרים את האנזים CSE ולכן אינם מסוגלים לייצר H2S בכלי הדם. בחמש השנים שלאחר מכן שיתפנו פעולה עם קבוצות המחקר של סולומון שניידר מאוניברסיטת ג’ונס הופקינס ועם לינגיוּן ווּ מאוניברסיטת ססקצ’ואן בקנדה כדי לחקור את העכברים האלה. מאמצינו השתלמו וב-2008 פרסמנו מאמר בכתב העת סיינס (Science) המפרט את ממצאינו. ככל שהעכברים המהונדסים הזדקנו, כלי הדם שלהם התכווצו והם פיתחו לחץ דם גבוה בהרבה מן התקין (כפי שנמדד על ידי שרוולים מתנפחים זעירים המותאמים לזנבות העכברים). אך כשהזרקנו לעכברים H2S, לחץ הדם שלהם פחת.

המחקר על העכברים המהונדסים הוכיח מעל לכל ספק שמימן גופרי ממלא תפקיד חיוני במערכת הלב וכלי הדם. הוא גם פתר תעלומה עתיקה. שנים לאחר מחקריהם של זוכי פרס נובל על NO, ידעו חוקרים שאי אפשר לייחס את מלוא הרחבת כלי הדם לגז איתות זה. ראשית, בחיות שהונדסו בהנדסה גנטית כך שאינן מייצרות NO בתאי האנדותל שבדפנות כלי הדם, כלי דם היקפיים (אלו שאינם מובילים באופן ישיר אל הלב ממנו), עדיין יכלו להתרפות. אך מה גורם להרפיה בהיעדר NO?

מחקרינו מורים על כך שהגורם המסתורי הוא ככל הנראה H2S. על אף שהראינו בהתחלה ש-CSE, האנזים המייצר H2S, מצוי בתאי שריר חלק, מחקרים מאוחרים יותר שנערכו על תאי אנדותל שנלקחו מעכברים, מפרות ומבני אדם הראו שגם התאים האלה מכילים CSE, ואף בכמויות גדולות יותר מאשר תאי השריר החלק. עדיין לא ברור כיצד מתחלקת האחריות להרפיית כלי דם בין NO לבין H2S, על אף שיש עדויות לכך ש-NO עושה את מרבית העבודה בכלי הדם הגדולים ואילו H2S אחראי על כלי הדם הקטנים.

תרופה לכל דבר?
התגלית ש- H2S מיוצר בכלי דם ועוזר לווסת לחץ דם צדה את עינם של חוקרים רבים אחרים שחיפשו דרכים חדשות להגן על הלב מפני נזק הנגרם עקב מניעת חמצן, כפי שקורה כשקריש דם מונע מן הדם לספק חמצן ללב ומוביל למוות של רקמת לב (התקף לב). ב-2006 דיווחו גארי פ’ בקסטר, כעת באוניברסיטת קרדיף בוויילס, ועמיתיו שכשחושפים תחילה לב של חולדה לתמיסת מלח המדמה אספקת דם ולאחר מכן מונעים מן הלב את התמיסה כדי לדמות התקף לב, הגז H2S מפחית את מידת הנזק לשריר הלב אם מספקים אותו ללב לפני שמונעים את אספקת תמיסת המלח. ודיוויד לפר מאוניברסיטת אמורי הראה שנה לאחר מכן שעכברים מהונדסים המייצרים יותר H2S בלב מתמודדים בדרך טובה יותר עם מניעת חמצן הנגרמת על ידי קריש והם עמידים יותר לנזק שנגרם לעתים קרובות כשזרימת הדם לרקמות מתחדשת (מצב המכונה פגיעה עקב פֶּרפוּזיה מחדש).

ממצאים כאלו מורים על כך ש- H2S עשוי לשמש במניעה או בטיפול ביתר לחץ דם, בהתקפי לב ובשבץ בבני אדם. זאת ועוד, יכולתו של הגז להרפות כלי דם פירושה שאפשר להשתמש בו גם לבעיות אחרות המערבות כלי דם, ובכללן הפרעות בזקפה. זקפת הפין מושגת על ידי הרחבת כלי דם. למעשה, ויאגרה פועלת על ידי הארכת השפעתו של NO על הפין, שם הגז מרפה כלי דם ולכן מגביר את זרימת הדם. מחקרים מעידים ש- H2S עשוי להשפיע השפעה דומה, אבל נדרשים מחקרים נוספים כדי לקבוע את תפקידו המדויק ברקמת הפין. (גם CO מיוצר בפין, אך הוא מעודד שפיכה ולא זקפה).

H2S אינו מצוי רק במערכת הלב וכלי הדם. הוא גם מיוצר במערכת העצבים, אבל לא על ידי CSE אלא על ידי אנזים המכונה cystathionine beta synthase. לא ברור מה בדיוק תפקידו שם. יש מחקרים הטוענים שהוא מווסת פעילות עצבית על ידי כך שהוא גורם למעגלים עצביים להגיב יותר או להגיב פחות לגירויים שונים. ייתכן שהוא משתתף בתהליך המכונה פוטנציאציה ארוכת טווח, המשפר תקשורת בין תאים ועשוי לכן לעודד למידה וזיכרון. כמו כן, הגז מגביר את רמות החומר נוגד החמצון גְלוּטַתיוֹן בתאי עצב, ולכן הוא עשוי להגן על תאים אלו מפני עקה. והוא עשוי גם לעזור לגוף לחוש כאב כדי שנוכל להגיב בהתאם.

יותר מזה, נראה כי הגז עוזר לווסת את חילוף החומרים, אותם תהליכים כימיים האחראיים על השימוש באנרגיה וסינתזה בגוף. בסדרת ניסויים מדהימה סיפקו מארק ב’ רות’ מאוניברסיטת וושינגטון ועמיתיו ריכוזים נמוכים של H2S לעכברים כדי להפחית את חילוף החומרים וכתוצאה מכך עיכבו את התקדמותן של מחלות מסוימות. קצב הלב של החיות צנח מיד למחצית, והן נכנסו למצב של תרדמה (suspended animation) שבו חילוף החומרים הואט לרמה שאפשרה להם להתקיים על “דיאטה” של H2S וחמצן ללא השפעות שליליות ניכרות לעין. במהלך “תרדמת ה-H2S” שומר הגוף ככל הנראה על חילוף חומרים בסיסי המגן על איברים חיוניים מפני נזקים עד שאספקת האנרגיה חוזרת לרמתה התקינה. בתוך 30 דקות מהפסקת שאיפת ה-H2S, חזרו החיות לקצב חילוף חומרים רגיל [ראו “חיים בהשהיה” מאת מארק ב’ רות’ וטוד ניסטול, סיינטיפיק אמריקן ישראל, אוקטובר-נובמבר 2005].

אם יתברר שתרדמת H2S יעילה ובטוחה בבני אדם, יהיה בה משום תוספת ברוכה לרפואת החירום. שאיפת H2S בזירת תאונת דרכים או על ידי אדם הלוקה בהתקף לב עשויה לספק את הזמן הנדרש כדי להעביר בהצלחה את המטופל לבית חולים לצורך הצלת חייו. H2S גם עשוי לשמר את המטופל חי אך בתרדמה עד שיתקבל האיבר הנדרש (הגז אף עשוי להאריך את זמן החיים של האיברים הנתרמים). כמו כן, באזורי מלחמה או אסונות טבעיים יהיה אפשר להיעזר בטיפול ב-H2S העשוי לצמצם את הצורך בעירוי דם עד שיהיו די מנות דם זמינות. ב- 2008 דיווחו רות’ ועמיתיו שחולדות ששאפו H2S לאחר שאיבדו 60% מדמן היטיבו לשרוד מחולדות שלא קיבלו טיפול. רק 25% מן החולדות המטופלות מתו עקב הטראומה לעומת 75% מן החולדות הלא מטופלות שמתו.

אופטימיות זהירה
אבל לא כל מה ש- H2S נוגע בו הופך לזהב. למשל, מדענים לא הכריעו עדיין אם הגז מחמיר דלקת או מרגיע אותה. מחקרים במעבדתי ובמעבדות אחרות מראים שהגז הוא שחקן מפתח בסוכרת נעורים, המותירה אנשים תלויים בהזרקת אינסולין כדי לשרוד. H2S מיוצר, בין השאר, בתאים מייצרי אינסולין בלבלב המכונים תאי ביתא. תאים אלו מייצרים H2S בחיות עם סוכרת נעורים ברמות גבוהות מן הרגיל. לעודף הגז יש שתי השפעות שליליות. ראשית, הוא ממית תאי ביתא רבים ומותיר תאים מועטים מכדי לייצר את כמות האינסולין הדרושה לגוף כדי לפרק גלוקוז לצורך ייצור אנרגיה. שנית, הוא מפריע לשחרור אינסולין מתאי הביתא הנותרים. במילים אחרות, ייתכן ש- H2S אשם באופן חלקי במחסור באינסולין בדם במקרה של סוכרת נעורים.

יותר מזה, מקצת ההשפעות החיוביות של H2S שתועדו בחולדות ובעכברים לא חזרו על עצמן ביונקים גדולים יותר. לדוגמה, מחקר שביצעה קבוצת מחקר צרפתית ב-2007, לא הצליח להכניס כבשים ששאפו את הגז למצב של תרדמה חלקית כמו שנכנסו אליה המכרסמים. ובמחקר אחר, קצב חילוף החומרים של חזירונים שקיבלו H2S עלה במקום לרדת.

כמו כן, לא ברור אם תרדמת H2S, כשאפשר להשרות אותה, פוגעת בפעילות המוח. על אף שמבדקי מעבדה לא גילו בעיות כאלה בחיות שטופלו, קשה לזהות שינויים בפעילות המוח בחיות מעבדה. יש לחכות ולראות אם תרדמת H2S יכולה להשהות את החיים ובה בעת לשמר פונקציות מוחיות חיוניות, כמו זיכרון ותבונה.

ועם זאת, הפוטנציאל הרפואי האדיר של H2S מעורר עניין רב בתעשיית התרופות. כמה חברות כבר מפתחות מוצרים המיועדים להחדיר מנות H2S לגוף. לדוגמה, CTG פארמה באיטליה ייצרה כמה תרכובות המשלבות בין תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות (המכונות NSAIDS) לבין H2S. ניסויים בבעלי חיים מעידים שהתרופות האלה יעילות בטיפול בדלקת במערכת העצבים או במערכת העיכול, בבעיות בזקפה, בהתקפי לב ובשינויים פתולוגיים במבנה כלי הדם. בד בבד, חברת איקריה בניו ג’רזי, שרות’ הוא אחד ממייסדיה, פתחה לאחרונה במבדקים קליניים שלב II, כלומר מבדקי יעילות, שיבחנו צורה מוזרקת של H2S המיועדת לאנשים שלקו בהתקף לב או העוברים ניתוחי לב-ריאה.

על אף נטייתם הטבעית של אנשים להימנע מחשיפה ל-H2S, המחקרים שנערכו במהלך עשר השנים האחרונות מבהירים שהגז הזה ממלא תפקיד חיוני בבריאות הלב וכנראה גם בבריאות המוח ואיברים אחרים. ויש להניח שיש לו תפקידים נוספים שטרם זיהינו. פריצות דרך אלו ינחו פיזיולוגים בפיתוח תפיסה חדשה של בריאות האדם. המחקרים על H2S עדיין בראשית דרכם, אך יש סיכוי טוב שהם יוליכו בסופו של דבר לטיפול במחלות שאין להן כיום מענה.