המידה הנכונה של עותקי גנים

ברוב המקרים, עודף או חוסר של עותק גנטי אינו גורם כל נזק, אבל במקרים מסוימים עלולה כמות לא תקינה שלו לגרום מחלות

מידה נכונה היא מרשם בדוק להצלחה בבישול, בניהול רגשות, ובתחומים רבים אחרים, לרבות גנטיקה. למשל, הגן הקרוי LIS1 ממלא תפקיד חיוני בהתארגנות הנוירונים במוח המתפתח. כאשר לעובר חסר עותק יחיד של הגן LIS1, המוח שלו לא מפתח את הקיפולים האופייניים, והוא נולד עם תסמונת “המוח החלק” (lissencephaly). תינוקות אלה סובלים מפיגור שכלי קשה. אבל מה קורה אם לעובר יש כמה עותקים של הגן הזה? מחקר חדש של פרופ' אורלי ריינר, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, מראה שריבוי עותקים של LIS1 עלול גם הוא לגרום בעיות רפואיות שונות.

פרופ' ריינר גילתה בעבר את הקשר בין LIS1 לבין תסמונת המוח החלק. במחקר החדש הצליחה, יחד עם חברי קבוצת המחקר שלה, לגלות את תפקיד הגן ואת הסיבה לכך שחסרונו, או ריבוי עותקים שלו, משפיע על המוח המתפתח. מתברר ש-LIS1 ממלא תפקיד חשוב בקביעת הקוטביות בתא – כלומר האופן בו מסודרים האברונים השונים בתוך התא, והאזורים בהם מייצר התא מולקולות שמתפקדות כאתרי תקשורת עם תאים סמוכים. נוירונים משנים את קוטביותם כמה פעמים בתהליך התפתחות העובר. הקוטביות משתנה, למשל, כאשר תא גזע מתחלק באופן לא סימטרי, כך שנוצרים תא גזע, ותא-בת נוסף שמתחיל להתמיין לתא עצב. קוטביות ממלאת תפקיד גם בהגירה של תאי עצב צעירים מאיזור אחד לאיזור אחר במוח העוברי.

אחד הממצאים האחרונים בחקר גנום האדם מראה שגנים רבים – מספרם מוערך בכ-3,000 – עשויים להופיע אצל אנשים שונים בכמויות עותקים משתנות. לכמות הנורמלית של שני עותקים – אחד שמקורו באם ואחד שמקורו באב – עשוי להצטרף עותק נוסף. במקרה נפוץ אחר, אחד משני העותקים חסר. אמנם, מרבית הגנים אינם רגישים לשינוי במספר העותקים, כך שעודף או חוסר של עותק גנטי אינו גורם כל נזק, אבל במקרים מסוימים, כמות לא תקינה שלהם עלולה לגרום למחלות.

ד”ר תמר ספיר וטליה לוי, מקבוצת המחקר של פרופ' ריינר, פיתחו עכברי מודל שבמוחם נוצרת כמות עודפת של החלבון LIS1 (כתוצאה מהכפלה של גן יחיד). כך התברר, שמוח המייצר כמות גדולה ועודפת של LIS1 הוא קטן מהרגיל. בבדיקה עמוקה יותר התברר, שלגרעיני התאים באיזור ההתרבות הייתה נטייה לנוע מהר יותר מגרעינים רגילים – דבר שעשוי להצביע על בעיות במחזור התא של תאי הגזע העובריים במוח. בנוסף, תנועתם הייתה מבוקרת פחות. נדידתם של תאי העצב לאיזור החיצוני של קליפת המוח הייתה איטית יותר, ותאים רבים יותר מתו במהלכה, דבר שאולי מסביר את הירידה בגודל המוח. ממצא נוסף הראה, שעלייה ברמת החלבון LIS1 גרמה לאי-סדר גדול יותר של גורמים שונים בתא.

האם תוצאות המחקר בעכברים תקפות גם בבני-אדם? כדי לענות על השאלה הזאת שיתפו מדעני המכון פעולה עם פרופ' ג'ים לופסקי וד”ר ויימין בי מהקולג' לרפואה על-שם ביילור ביוסטון, טקסס. יחד הם בדקו דגימות דם באמצעות שיטה שמשווה די-אן-אי של בני-אדם חולים לזה של אנשים בריאים. כך אותרו שבעה בני-אדם שסובלים מבעיות שונות בהתפתחות, ובכולם התגלה ריבוי עותקים של LIS1 או של אחד הגנים הסמוכים אליו, שגם הם ממלאים תפקיד בהתפתחות המוח. ממצאי המחקר, שפורסמו באחרונה בכתב העת Nature Genetics, מראים את ההשפעה של הכפלת גן יחיד בעכברי מודל, וקושרים אותה למחלה חדשה, המתחוללת בבני-אדם כתוצאה משונות גנטיים.

פרופ' ריינר: “שונות במספר העותקים של גנים נפוצה בהרבה ממוטציות, ומחקרנו מראה כי די בהכפלת מספר העותקים של גן יחיד כדי לגרום למחלה. מחקרים מראים, כי מחלות כמו סכיזופרניה, אפילפסיה ואוטיזם קשורות לשונות במספר העותקים של גנים מסוימים. ייתכן כי הסיבה לכך היא שהעותקים העודפים, או החסרים, משפיעים על תהליכים בסיסיים במוח, כמו נדידת תאי העצב”.

בקיצור: השאלה: האם ריבוי עותקים של הגן Lis1 – שחסרונו גורם לתסמונת “המוח החלק” – עלול להוביל להתפתחות הפרעות רפואיות?

הממצאים: הכפלת הגן הזה בעכברים גרמה להתפתחות מוח קטן יותר, שיבשה את תהליכי נדידת הנוירונים, והפרה את הסדר התקין של גורמים שונים בתאי העצב במוח. בבדיקות דם של חולים הסובלים מבעיות התפתחות שונות נמצא ריבוי עותקים של גן זה או של גנים סמוכים אליו.