פרדוקס התאומים הזהים – אחד על הספקטרום והשני בריא

מחקר במעבדתו של פרופ’ גיל אסט ופרופ’ רודד שרן באוניברסיטת תל אביב מנסה להבין את האפיגנטיקה של האוטיזם או למה רק חלק מנשאי המוטציה שקשורה לאוטיזים הם על הקשת האוטיסטית בין היתר בעזרת ה-CRISPR. הקבוצה זכתה במענק של 4.9 מ’ שקלים מהקרן הלאומית למדע במסגרת תוכנית רפואה מותאמת אישית 

הקרן הלאומית למדע פרסמה את רשימת הקבוצות הזוכות בסבב השני במענקים של תוכנית הרפואה המותאמת אישית. בסבב זה נבחרו 16 הצעות המחקר בסבב השני של תוכנית המחקר ברפואה ממוקדת אישית הכוללת שתופי פעולה ייחודיים בין חוקרים מתחומי ידע והתמחות מגוונים ממוסדות וארגוני בריאות שונים

סך מענקי המחקר במחזור ההגשות הנוכחי הוא כ-60 מיליון שקלים – היקף המענקים הכולל לשני הסבבים הראשונים עומד על כ-120 מיליון שקלים.

אחת הקבוצות כוללת את פרופ’ גיל אסט מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של האדם וביוכימיה באוניברסיטת תל אביב ופרופ’ רודד שרן, מבית הספר למדעי המחשב. הקבוצה זכתה במענק בסך 4.9 מיליון שקלים לצורך “פענוח מעורבות מנגנונים אפיגנטיים באוטיזם והתאמת טיפול מותאם אישית”.

שכיחות נשאי המוטציות שמשויכת לאוטיזים גבוהה – ככל הנראה עשרה אחוזים מהאוכלוסיה אבל לא כולם נמצאים בפועל על הרצף.

ואכן האוטיזם היא אולי מגיפת המאה ה-21. בהודעה שמסרו חברי הצוות לוועדת המענקים הם כתבו: ” להפרעות ספקטרום האוטיזם יש רכיב גנטי ברור, אבל שינויים גנטיים הנמצאים בשכיחות גבוהה בחולים מתגלים גם אצל אנשים בריאים. מצאנו שני גנים בעלי ביטוי גבוה באוטיזם, אשר ייתכן שמעורבים בחדירות ההפרעה, משום שביטוי ביתר שלהם במערכת תאית חולל שינויים אפיגנטיים בכלל הגנום, ובאופן ספציפי בגנים המקושרים לאוטיזם. במחקר נבדוק תאים מנבדקים חולים ובריאים אשר להם שינוי גנטי זהה המאפיין אוטיזם ונשווה ביניהם לפי פרמטרים אפיגנטיים, דפוסי שיחבור ודפוסי ביטוי גנים. כמו כן נפתח כלי מבוסס למידה חישובית לאבחון אוטיזם ונפתח מערכת לשינוי דפוסי מתילציה לטיפול מותאם אישית. המחקר נעשה בשיתוף המרכז לחקר האוטיזם באוניברסיטת בן גוריון).”

בשיחה עם אתר הידען מסביר פרופ’ אסט את הרקע למחקר: “במעבדה אנחנו חוקרים זה שנים את הקשר בין אפיגנטיקה ועיבוד של רנ”א. היינו הראשונים בעולם שהראינו שיש הבדל בצורת האריזה בין רצפים שיש להם משמעות גנטית לבין רצפים שאין לה משמעות גנטית. התחלנו לחקור את החלבונים שמרכיבים את האריזה של הדנ”א הקרויים היסטונים. לטובת הדבר הזה הלכנו וביטלנו את הגנים הללו בתוך תאים אנושיים באמצעות טכנולוגיה לעריכת גנטית CRISPR CAS9. מצאנו שביטול הגנים המבטאים את ההיסטונים משפיע על תהליך עיבוד הרנ”א.”

“אחת החוקרות במעבדה, יפעת קידר, גילתה אתר בתוך הדנ”א שמצומד להרבה מאוד מחלות גנטיות ולתכונות גנטיות כדוגמת משקל. אנחנו יודעים שווריאציות שלו מעורבים במחלות נוירו דגנרטיביות. בתוך האתר הזה היא זיתה מאה גנים שמרביתם מבטאים את ההיסטונים.”

“אנו עומדים לקבל דגימות של חולים אוטיסטים מבנק רקמות בארה”ב. בחרנו במפורש את סוג החולים האוטיסטים כך שיהיו לנו גרסאות שונות של ביטויים באותו אתר גנומי, וכן נחקור גם רקמות וקווי תאים של אוטיסטים ונבדוק את ההתבטאות השונה של מרקרים אפיגנטיים כדי לנסות למצוא מדוע אוטיזם היא מצד אחד מחלה גנטית אך מצד שני ישנם מקרים שבהם בתאומים זהים, שלכאורה נושאים את אותו רצף גנטי, אחד מהם נמצא על הרצף האוטיסטי והשני בריא לחלוטין. אנחנו משערים שהסיבה לכך היא שאצל אחד מהתאומים השינויים האפיגנטיים התרחשו בכיוון של אוטיזם בעוד אצל השני הם לא התרחשו.

בהמשך המחקר ניצור קווי תאים שעליהם נחקור כיצד האפיגנטיקה משפיעה על נדידה של נוירונים במוח בין אדם נורמאלי לבין אדם שסובל מאוטיזם.

“השלב השני והאחרון במחקר שלנו יוקדש לניסיון להגיע לרפואה מותאמת אישית, בסיוע Crispr cas9. במסגרת הזו פיתחנו במעבדה כלי שבאמצעותו אנחנו מסוגלים להגיע לכל רצף של דנ”א בגנום ולשנות לו את הסמנים האפיגנטיים. יש לנו רצף מטרה שאנחנו משערים שהוא המפתח שמדליק ומכבה את הגנים, ובשלב האחרון, לאחר שנבין את התהליך הגנטי לעומקו, לנסות לגשת אליו ולשנות את מצבו כך שיבטא סמנים של אדם נורמאלי. אנו משתפים פעולה עם פרופ’ משה עידן, רופא שמטפל באנשים הנמצאים על הרצף האוטיסטי, ובין היתר הוא אמור לספק לנו דגימות דם של תאומים זהים שאחד מהם אוטיסט והשני לא.”

מה בדבר ניסויים קליניים?

“כיום עדיין אי אפשר להשתמש ב – CRISPR CAS9 לניסויים קליניים, אך אני מעריך שכאשר נבין את המסלולים האפיגנטים שקשורים לאוטיזים, כנראה בעוד ארבע שנים, קיימת סבירות גבוהה שהשימוש הזה כבר יתאפשר.”

אוטיזם וסכיזופרניה מחלות ראי

לדברי פרופ’ אסט, קיים קשר בין אוטיזם לסכיזופרניה. במצב של אוטיזם, יש גנים מסוימים המבטאים את ההיסטונים כך שרמת הביטוי שלהם עולה, ובסכיזופרניה רמת הביטוי של אותם גנים יורדת. אנחנו מאמינים שאלו מחלות אחיות שהן תמונות ראי אחת של השנייה מה שקורה ביתר באוטיזם קורה בדיוק ההפך בסכיזופנרניה. לכן מהמחקר שלנו על מסלולי אפגנטיקה באוטיזים נצליח לפתח כלים חישובים כמו למידת מכונה להבנה של כיצד אותו אתר בתוך הדנ”א שמצומד להרבה מאוד מחלות גנטיות ולתכונות גנטיות מעורב במחלות שונות, דבר שיקדם מציאת דרכי טיפול המותאמות בצורה אישית לכל אחת מהמחלות.