התפתחות עוברית בלתי תקינה: מנגנונים מולקולריים המבקרים השראה או עיכוב של אפופטוזיס

ארקדי טורצ'ינסקי, שושנה סביון, מאשה ברנגאוז-ברייטמן, אלנה פרידמן, עמוס פיין וולדימיר טודר. החוג לביולוגיה תאית והתפתחותית, ביה”ס לרפואה ע”ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב, תל אביב, ישראל

אובדן הריון והופעה של מומים מולדים מלווים לעיתים קרובות על ידי מוות תאי בתהליך אפופטוטי ברקמות תוך וחוץ עובריות. התהליכים המובילים למוות תאי או להישרדות מתווכים על ידי מולקולות בעלות היכולת להשרות או לעכב אפופטוזיס ויחסי הגומלין בין מולקולות אלה יקבעו את גורלם של התאים העובריים. בהמשך לכך, מטרת עבודתנו הינה הבנת המנגנונים המובילים להיווצרות מומים מולדים בעוברים שנחשפו לגורמים טרטוגניים הפוגעים בעובר.

לצורך כך בדקנו את פעילותן של מולקולות המבקרות השראה או עיכוב של אפופטוזיס כחלק מהתהליכים המובילים להיווצרות מומים, תוך שימוש בשיטות של ביולוגיה מולקולרית ותאית המאפשרות לכמת את ביטוין של מולקולות אלו ולזהות את התאים העובריים המייצרים אותן. ואכן, הצלחנו להראות שחשיפת העוברים לציקלופוספמיד, תרופה הניתנת לבני אדם לטיפול בסרטן, גרמה לספיגות עוברים ולהופעת מומי ראש וגפיים (אברי מטרה לטרטוגן), אשר היו מלווים ברמה גבוהה של אפופטוזיס באיברים אלו. העלייה ברמת האפופטוזיס נמצאה מלווה גם בשינויים בביטוין של מולקולות המעורבות בהשראה, בעיכוב ובהוצאה לפועל של התהליך.

כך, הודגמה עלייה בביטוין של מולקולות כמו אנזימי הקספאזות ופקטור השיעתוק ,p53 הידועים כבעלי היכולת להשרות אפופטוזיס ולעומת זאת רמתם של מולקולות המעכבות אפופטוזיס כמו פקטורי השעתוק NF B ו- bcl-2 נמצאה נמוכה יותר באיברים העובריים שנפגעו.

תוצאות דומות התקבלו גם לאחר חשיפת העכברות ההרות לעקת חום או לאחר השראה של סוכרת שגרמה לעלית רמת הסוכר בדם האימהי. בנוסף, תאים מעוברי עכבר חסרי הגן המקדד ליחידה p65 של פקטור השעתוק NF B הדגימו רגישות גבוהה יותר לחשיפה למטוטרקסאט, המשמשת גם כן כתרופה כמוטרפית, בהשוואה לתאים נורמליים, כאשר בעקבות החשיפה הודגמה ירידה במספר התאים ובשגשוגם, עלייה באחוז התאים המתים והופעה של סמנים המרמזים על תחילתו של תהליך אפופטוטי.

במקביל, הגברה של מערכת החיסון האימהית (אימונופוטנציאציה) על ידי הזרקה של לימפוציטים של חולדה או של הציטוקין GM-CSF, הידוע כתומך בהריון, גרמה לצמצום בהשפעת הטרטוגנים השונים, שהתבטאה בירידה באחוז הספיגות ובאחוז העוברים בעלי המומים. צמצום ההשפעה הטרטוגנית לווה גם בירידה ברמת האפופטוזיס באיברי המטרה לטרטוגנים ובנורמליזציה של ביטוין של המולקולות המעורבות בתהליך כמו p53 ו- bcl-2.

לסיכום, תוצאות המחקר שלנו מדגישות את החשיבות שבהבנת המנגנונים המובילים ליצירת מומים מולדים כתוצאה מחשיפה לטרטוגנים. זיהוי המולקולות המעורבות בתהליכי המוות התאי המקדימים את היווצרות המומים עשוי לשמש בסיס לפיתוח שיטות לצמצום ומניעה של תופעות אלו.