חוקרי אוניברסיטת טקסס באוסטין פיתחו טכניקת עריכת גנים שמסוגלת להחליף מקטעי DNA פגומים בשלמותם, לתקן בבת אחת מגוון מוטציות נדירות ולהגיע ליעילות של כ־30% מתאי המטרה – עם יישומים ראשונים בסיסטיק פיברוזיס ועקמת
חוקרים מאוניברסיטת טקסס באוסטין פיתחו שיטת עריכת גנים יעילה במיוחד, שמסוגלת לתקן במספר תאי גוף רב מגוון מוטציות ב-DNA בצעד יחיד.
פריצת הדרך הזו עשויה לחולל מהפכה ברפואה הגנטית, משום שהיא מבטיחה להפוך טיפולים למחלות מורכבות למהירים יותר, יעילים יותר, ורלוונטיים לקבוצות גדולות בהרבה של מטופלים.
המכשול: מחלות גנטיות מורכבות עם אינספור מוטציות
חלק מהמחלות הגנטיות – בהן סיסטיק פיברוזיס (CF), המופיליה ומחלת טיי זקס – נגרמות לא ממוטציה יחידה, אלא ממספר מוטציות שונות הפזורות ברחבי הגנום. מספר וסוג המוטציות יכולים להשתנות מאוד גם בין חולים שאובחנו באותה מחלה. שונות זו מקשה מאוד על פיתוח טיפולי גנים שיתאימו לקבוצות גדולות של חולים, במקום לפתרונות נקודתיים המיועדים רק לנשאים של מוטציה ספציפית אחת או שתיים.
כעת מציגים חוקרים מאוניברסיטת טקסס באוסטין (The University of Texas at Austin) טכניקת עריכת גנים משופרת, שמציעה דיוק גבוה יותר ויעילות רבה יותר בהשוואה לשיטות קודמות. השיטה מסוגלת לתקן בבת אחת מספר רב של מוטציות הקשורות למחלה בתאי יונקים. הצוות השתמש בה גם כדי לתקן בהצלחה מוטציות הקשורות לעקמת (scoliosis) בעוברים של דגי זברה.
הליבה של השיטה החדשה מבוססת על רטרונים (retrons) – רכיבים גנטיים המצויים בחיידקים ותורמים להגנתם מפני זיהומים ויראליים. זו הפעם הראשונה שבה מדענים משתמשים ברטרונים כדי לתקן מוטציה מחוללת מחלה בבעלי חוליות, ובכך פותחים פתח לפיתוח טיפולי גנים חדשים גם בבני אדם.
אסטרטגיה רחבה ומכילה יותר לעריכת גנים
״טכניקות עריכת גנים רבות הקיימות כיום מוגבלות למוטציה אחת או שתיים, מה שמשאיר הרבה מאוד אנשים מחוץ לתמונה״, אומר ג’סי באפינגטון (Jesse Buffington), דוקטורנט באוניברסיטה ואחד ממחברי המאמר החדש שפורסם ב-Nature Biotechnology. ״התקווה שלי, ומה שמניע אותי, היא לפתח טכנולוגיית עריכת גנים שמכילה הרבה יותר טוב אנשים עם מוטציות מחוללות מחלה ייחודיות יותר – ושבאמצעות רטרונים נוכל להרחיב את ההשפעה הזו לקהל מטופלים רחב בהרבה״.
באפינגטון הוביל את המחקר יחד עם פרופ’ איליה פינקלשטיין (Ilya Finkelstein), מהחוג לביולוגיה מולקולרית באוניברסיטת טקסס. המחקר נתמך על ידי חברת Retronix Bio ועל ידי קרן וולש (Welch Foundation).
החלפת מקטע DNA פגום בצעד אחד
השיטה החדשה מבוססת הרטרונים מסוגלת להחליף מקטע ארוך של DNA פגום בגרסה תקינה של אותו מקטע. מכיוון שהשיטה מתקנת קטע שלם ולא מתמקדת בכל פעם במוטציה יחידה, אותו “אריזת רטרון” יכולה לתקן מגוון רחב של מוטציות שונות המצויות בתוך אותו אזור – בלי צורך להתאים פתרון נפרד לכל רצף גנטי ייחודי של כל מטופל.
״אנחנו רוצים לדמוקרטיזציה של טיפול גני, על ידי יצירת כלים מדף (off-the-shelf) שיכולים לרפא קבוצות גדולות של מטופלים במכה אחת״, אומר פינקלשטיין. ״זה אמור להפוך את פיתוח הטיפולים לכדאי הרבה יותר מבחינה כלכלית, וגם לפשט משמעותית את הצד הרגולטורי – כי נדרשת רק הסמכה אחת של ה-FDA עבור כלי אחד״.
שיפור דרמטי ביעילות העריכה
ניסיונות קודמים להשתמש ברטרונים לעריכת גנים בתאי יונקים הניבו הצלחה מוגבלת מאוד: במערכות הטובות ביותר הצליחו לשלב DNA חדש בכ־1.5% בלבד מהתאים המטרה. בשיטה של אוניברסיטת טקסס נרשם שיפור דרמטי – הצלחה בכ־30% מתאי המטרה. החוקרים סבורים שיש להם פוטנציאל להעלות את היעילות עוד יותר, ככל שהמערכת תעבור שיפורים נוספים.
יתרון נוסף הוא שניתן לספק את מערכת הרטרונים כ-RNA ארוז בתוך ננו־חלקיקי ליפידים (lipid nanoparticles). החלקיקים הללו מתוכננים במיוחד כדי להתגבר על בעיות הולכה (delivery) שמגבילות רבים מכלי עריכת הגנים הסטנדרטיים.
מכוונים לסיסטיק פיברוזיס
כעת מפנים החוקרים את השיטה לטיפול במחלת סיסטיק פיברוזיס (CF), הנגרמת ממוטציות בגן CFTR. מוטציות אלה גורמות להיווצרות ריר סמיך בריאות, לזיהומים כרוניים ולהרס הדרגתי של רקמת הריאה. מענק מחקר מארגון Emily’s Entourage – עמותה המתמקדת בעשרת האחוזים מחולי CF שאינם מגיבים לטיפולים הקיימים – יסייע בקידום המחקר הזה.
הצוות כבר החל להחליף אזורים פגומים בגן CFTR במודלים תומכי מחלה בתרבית תאים, המדמים את תהליך המחלה. בהמשך מתוכנן מעבר לתאי דרכי נשימה המופקים ישירות מחולי CF.
הרחבת אפשרויות הטיפול למוטציות נדירות
״טכנולוגיות עריכת גנים מסורתיות עובדות הכי טוב מול מוטציה יחידה, והן יקרות מאוד להתאמה״, אומר באפינגטון. ״לכן טיפולי גנים רבים מתמקדים דווקא במוטציות הכי נפוצות. אבל יש יותר מאלף מוטציות שונות שיכולות לגרום ל-CF. זה פשוט לא כדאי כלכלית לחברות לפתח טיפול גני עבור, נניח, שלושה אנשים בלבד. עם הגישה מבוססת הרטרונים שלנו, אנחנו יכולים ‘לגזור’ את כל האזור הפגום ולהחליף אותו בגרסה תקינה – וכך להשפיע על חלק גדול בהרבה מאוכלוסיית חולי CF״.
מענק נוסף מקרן סיסטיק פיברוזיס (Cystic Fibrosis Foundation) יתמוך במחקר דומה על אזור אחר בגן CFTR, המכיל את המוטציות הגורמות השכיחות ביותר למחלה.
למאמר המדעיhttps://www.nature.com/articles/s41587-025-02879-3
