מדענים הוכיחו יכולת להשתקת הכרומוזום המיותר האחראי לתסמונת דאון

עד כה נחשבה השתקה של כרומוזום המכיל אלפי גנים לבלתי אפשרית משום שהיה צורך להשתיק כל גן בנפרד. המדענים השתמשו באמצעי שבו הגוף משתיק כרומוזום X אחד אצל נקבות היונקים כדי להשתיק את כרומוזום 21 המיותר אצל חולי תסמונת דאון

מדענים בביה”ס לרפואה באוניברסיטת מסצ’וסטס הצליחו לראשונה לבסס את הטענה כי גן המאפשר “כיבוי” של כרומוזום שלם, הנמצא באופן טבעי בגוף כרומוזום X יכול לנטרל את הכרומוזום המיותר האחראי ל- trisomy 21 הידוע גם בשם העממי תסמונת דאון, הפרעה גנטית המאופיינת בשיבוש היכולת הקוגניטיבית.

הגילוי מספק את העדות הראשונה לכך שהפגם הגנטי האחראי לתסמונת דאון יכול להיות מדוכא בתאים אנושיים – אם כי בינתיים מדובר בתרבית ולא בתאים בתוך הגוף. הניסוי סולל את הדרך לחקירת הפתולוגיה של התא ולזיהוי המסלולים חוצי הגנום המשפיעים על החולים בתסמונת זו, מטרה שעד כה הוכחה כחמקנית.

השגת מטרה זו תשפר את ההבנה של המדענים אודות הביולוגיה הבסיסית שמאחורי תסמונת דאון ועשויה יום אחד לסייע למצוא מטרות לתרופות עתידיות. פרטים על המחקר פורסמו באתר כתב העת נייצ’ר.

“בעשור האחרון ראינו התקדמות במאמצים לתקן הפרעות הנובעות משיבוש בגן יחיד, כשהתחלנו עם תרביות תאים ובכמה מקרים התקדמנו גם לניסויים בתוך הגוף ואף ניסויים קליניים” אומרת החוקרת הראשית פרופ’ ג’ין לורנס – מומחית לביולוגיה של התא ולביולוגיה התפתחותית.

“בניגוד לכך, תיקון גנטי של מאות גנים לאורך כרומוזום מיותר לא היה אפשרי. התקווה שלנו היא שעבור בני אדם החיים עם תסמונת דאון, הדבר פותח דרכים רבות ומרתקות לחקר התסמונת כעת ולריפוי המחלה שלהם ולהשיג בעתיד ‘ריפוי כרומוזומים’.

בני אדם נולדים עם 23 זוגות כרומוזומים לרבות שני כרומוזומי מין, ובסך הכל מגיע מספר הכרומוזומים בכל תא גוף ל-46. הלוקים בתסמונת דאון נולדים עם שלושה עותקים של כרומוזום 21 (במקום שניים), ותסמונת שלושת כרומוזומי 21 גורמת למוגבולויות קוגניטיביות, להתפתחות אלצהיימר בגיל צעיר, לסיכון גדול של סרטן השד בילדות, לפגמים בלב ולשיבושים בתפקוד מערכת החיסון וההורמונים.

שלא כמו במחלות גנטיות הנגרמות בידי גן בודד, תיקון גנים בכרומוזום שלם בתאים המכילים שלושה עותקים שלו לא היה אפשרי, אפילו בתרביות תאים.
המדענים ניצלו את היכולת של גן המקודד ל-RNA והמכונה XIST שבדרך כלל אחראי לכיבוי אחד משני כרומוזומי ה-X המצויים בגופן של נקבות היונקים. הם הוכיחו כי גם את כרומוזום 21 המיותר ניתן להשתיק בעזרת אותו גן באמצעות שימוש בתאי גזע של החולה עצמו.

התפקיד הטבעי של גן XIST, הממוקם על כרומוזום X הוא להשתיק ביעילות אחד משני כרומוזומי ה-X בתאי גופה של הנקבה וכך הוא דואג שביטוי הגנים שעל כרומוזום X אצל האישה יהיו דומים לאלו של הגבר, שלו רק כרומוזום X אחד.

ה-XIST RNA נוצר בשלב מוקדם של ההתפתחות מאחד משני כרומוזומי ה-X של האישה. RNA ייחודי זה “צובע” את כרומוזום ה-X ומתאים את מבנהו כך שה-DNA שלו לא יבוטא ולא ייצור חלבונים ורכיבים אחרים. התהליך מנטרל את מרבית הגנים של הכרומוזום הנוסף.

לורנס ועמיתתה ד”ר ליסה הול, הגו את הרעיון לפיו אפקט זה ניתן אולי לחיקוי בכרומוזום 21 המיותר בתאים משולשי גנים. ד”ר ג’ון ג’יאנג, אף הוא מהמחלקה לביולוגיה התפתחותית וביולוגיה של התא, החל ביחד עם לורנס בפרויקט מחקר בנסיון להחדיר את גן XIST לאחד מכרומוזומי ה-21. תחילה הם עשו זאת בתאי גזע מושרים שנגזרו מתאי פיברובלסטים שנתרמו בידי חולים בתסמונת דאון. לתאי הגזע הללו יש היכולת ליצור סוגי תאים שונים בגוף. הם הראו כי גן ה-XIST הגדול יכול להיות מוחדר במקום מסוים בכרומוזום תוך שימוש בטכנולוגית zinc finger nuclease (ZFN) כלי חשוב שהושג בשיתוף פעולה עם חברת סנגאמו ביוסיינס מקליפורניה. בהמשך RNA מגן ה-XIST דיכא גנים לאורך כל הכרומוזום המיותר, והותיר את רמות ביטוי הגנים קרוב לנורמליים ובאופן מעשי השתיק את הכרומוזום.

ממצאים אלה פותחים מסלולים חדשים למדענים העוסקים ברפואה בתחום ביטוי גנים לחקור את תסמונת דאון בדרך שקודם לא היתה אפשרית.

קביעת הפתולוגיה התאית והמסלולים הגנטיים האחראים לתסמונת נתקלו בקשיים בשל מורכבות התסמונות והשונות הגנטית והאפיגנטית בין בני אדם ובין תאים. לדוגמה מחקרים קודמים העלו השערה לפיה התרבות תאים אצל החולים בתסמונת דאון עשויה להיות פגומה, אך ההבדלים בין בני אדם ושורת תאים הקשו על הוכחת ההשערה בוודאות. באמצעת שליטה בביטוי גן ה-XIST הצליחו לורנס ועמיתיה להשוות תרביות של תאים שנלקחו מחולי תסמונת דאון, שאחרת היו זהות לחלוטין עם או בלי השתקת הכרומוזום המיותר. הם הראו כי תאי תסמונת דאון היו פגומים בין היתר גם בהתחלקות וגם בהתמיינות התא, ושני התהליכים הסתדרו באמצעות השתקת אחד מכרומוזומי 21 בידי XIST.

“הדבר מפנה את הזרקור אל הפוטנציאל של מודלים ניסויים אלו לחקר שאלות שונות בסוגי תאים שונים, ובעכברים המשמשים מודל לתסמונת דאון” אומרת לורנס. “יש בידינו כעת כלי רב עוצמה לזיהוי ולמחקר הפתולוגיות התאיות והמסלולים הנגרמים ישירות בשל ביטוי היתר של כרומוזום 21”.

להודעה של החוקרים