חוקרים מאוניברסיטת בר־אילן הראו כי שינוי של אות אחת באזור בקרה שאינו מקודד לחלבון יכול להפעיל את הגן Sox9 ולשנות את מסלול התפתחות המין בעכברים. המחקר מדגיש את חשיבותו של הדנ"א הלא־מקודד, שעשוי להסביר מקרים גנטיים שעדיין אינם מאובחנים
כמה חשובה יכולה להיות אות אחת בדנ"א? מחקר חדש של חוקרים מאוניברסיטת בר־אילן מראה כי לפעמים שינוי זעיר במיוחד, שאינו נמצא בתוך גן המקודד לחלבון, יכול לשנות מסלול התפתחות שלם. במחקר שפורסם בכתב העת Nature Communications, הראו החוקרים כי החדרה של אות דנ"א אחת באזור בקרה בשם Enh13 גרמה לעכברים בעלי כרומוזומי XX, שבדרך כלל מתפתחים במסלול נקבי, להתפתח עם אשכים ומבנה רבייה זכרי.
המחקר נערך בעכברים, ולכן אין להסיק ממנו ישירות על בני אדם. עם זאת, הוא מדגיש עיקרון רחב וחשוב בגנטיקה מודרנית: לא רק הגנים עצמם קובעים את מהלך ההתפתחות, אלא גם אזורי הבקרה שקובעים מתי, היכן ובאיזו עוצמה הם יופעלו.
במשך שנים כונה חלק גדול מהגנום “דנ"א זבל”, משום שאינו מכיל הוראות ישירות לייצור חלבונים. כיום ברור שחלקים נרחבים מהדנ"א הלא־מקודד מתפקדים כמערכת בקרה מורכבת. הם אינם “כותבים” את החלבונים, אך הם קובעים אילו גנים יפעלו, באיזה תא ובאיזה שלב של ההתפתחות. המחקר החדש ממחיש עד כמה מערכת הבקרה הזאת יכולה להיות רגישה.
המתג שמפעיל את Sox9
במרכז המחקר נמצא הגן Sox9, אחד הגנים המרכזיים בהתפתחות אשכים ביונקים. כדי שמסלול ההתפתחות הזכרי יתחיל, Sox9 צריך להיות מופעל בזמן הנכון וברקמה הנכונה. לעומת זאת, כדי ששחלות יתפתחו כרגיל, פעילות Sox9 צריכה להישאר מדוכאת.
החוקרים התמקדו באזור בקרה בשם Enh13, הנמצא סמוך יחסית ל-Sox9 ופועל כמו מתג מולקולרי. אצל זכרים, גורמים המעודדים התפתחות אשכים נקשרים ל-Enh13 ומסייעים להפעיל את Sox9. אצל נקבות, גורמים אחרים נקשרים לאותו אזור ומדכאים את פעילות הגן.
באמצעות עריכת גנום בשיטת CRISPR, החוקרים יצרו שינויים זעירים באזור Enh13. אחד מהם היה החדרה של אות דנ"א אחת בלבד. שינוי קטן זה הספיק כדי לשבש את מנגנון הדיכוי התקין במסלול הנקבי. כתוצאה מכך, Sox9 הופעל גם בעכברי XX, והפעילות שלו דחפה את ההתפתחות לכיוון זכרי.
החוקרים יצרו גם מודלים נוספים של עכברים עם שינויים קטנים ב-Enh13, ובהם מחיקה של שלוש אותיות דנ"א. גם שינויים אלה גרמו לעכברי XX להתפתח עם אשכים. בניסויים משלימים בתרביות תאים נבדק כיצד השינויים האלה משנים את פעילות אזור הבקרה.
לא רק “גן פגום”
החשיבות של המחקר אינה מסתכמת בהתפתחות המין בעכברים. היא נוגעת לשאלה רחבה יותר: היכן צריך לחפש מוטציות הגורמות למחלות או להבדלים התפתחותיים?
בבדיקות גנטיות רבות מתמקדים באזורים המקודדים לחלבונים, כלומר באקסום. זו גישה יעילה במקרים רבים, משום שמוטציות בתוך גנים יכולות לשנות ישירות את מבנה החלבון. אבל כאשר הבעיה נמצאת באזור בקרה, הגן עצמו עשוי להיראות תקין לחלוטין. במצב כזה, בדיקה שמתמקדת רק ברצפי הגנים עלולה לפספס את הגורם הגנטי.
המחקר החדש מצטרף להבנה הגוברת כי אזורי בקרה לא־מקודדים עשויים להיות מעורבים במגוון מצבים רפואיים והתפתחותיים. במקרה של הבדלים בהתפתחות המין, DSD, יותר ממחצית מהמקרים עדיין אינם מקבלים הסבר גנטי ברור גם לאחר בדיקת הגנים המקודדים. ייתכן שחלק מההסברים נמצאים דווקא באזורים רגולטוריים כמו Enh13.
ד"ר ניצן גונן מהפקולטה למדעי החיים ע"ש גודמן ומהמכון לננוטכנולוגיה וחומרים מתקדמים באוניברסיטת בר־אילן אמרה כי מדובר בממצא יוצא דופן, משום ששינוי קטן כל כך – אות אחת בלבד מתוך מיליארדי אותיות בדנ"א – הספיק כדי ליצור תוצאה התפתחותית דרמטית. לדבריה, המחקר מראה כי לדנ"א הלא־מקודד יכולה להיות השפעה עמוקה על התפתחות ועל מחלות.
אלישבע אברבוק, הדוקטורנטית שהובילה את המחקר, הדגישה כי לא מספיק לבחון רק את הגנים עצמם. מוטציות בעלות משמעות רפואית עשויות להימצא גם באזורים שאינם מקודדים לחלבונים, אך שולטים בפעילות הגנים.
איזון עדין בין שני מסלולים
המחקר החדש ממשיך עבודות קודמות של הקבוצה, שבהן נמצא כי שינויים אחרים ב-Enh13 יכולים לגרום לתוצאה הפוכה: עכברי XY שהתפתחו במסלול נקבי. יחד, הממצאים מצביעים על כך ש-Enh13 אינו מתג חד־כיווני פשוט. הוא חלק מנקודת איזון עדינה בין גורמים שמעודדים התפתחות אשכים לבין גורמים שמדכאים אותה ומאפשרים התפתחות שחלות.
במילים אחרות, התפתחות המין ביונקים אינה נקבעת רק על ידי נוכחות או היעדר כרומוזום Y. הכרומוזומים חשובים, אך הם מפעילים רשת של גנים, אזורי בקרה וחלבוני ויסות. שינוי קטן באחד מצומתי הבקרה של הרשת יכול להסיט את האיזון כולו.
ההבנה הזאת חשובה במיוחד משום שהיא מעבירה את המבט מהשאלה “איזה גן נפגע?” לשאלה רחבה יותר: “כיצד משתבשת הבקרה על הגנים?”. זו גישה שיכולה להשפיע בעתיד על אבחון גנטי, על מחקר התפתחותי ועל הבנה טובה יותר של מחלות שבהן הגנים עצמם תקינים, אך דפוסי ההפעלה שלהם משתנים.
החוקרים מעריכים כי Enh13 הוא רק דוגמה אחת לרבים מאזורי הבקרה בגנום שעדיין אינם מובנים היטב. כעת הם מבקשים לזהות באופן שיטתי אזורים נוספים בדנ"א הלא־מקודד ולבדוק כיצד הם משפיעים על התפתחות ועל מחלות.
המחקר מזכיר כי הגנום אינו רק רשימת גנים. הוא מערכת בקרה דינמית, שבה גם שינוי זעיר במקום הנכון – או הלא נכון – יכול לשנות את כל מהלך ההתפתחות.
למאמר המדעי: DOI: 10.1038/s41467-026-71328-9
FAQ קצר:
מה גילו החוקרים?
החוקרים מצאו ששינוי של אות דנ"א אחת באזור בקרה בשם Enh13 יכול להפעיל את Sox9 ולגרום לעכברי XX להתפתח במסלול זכרי.
האם מדובר בשינוי בתוך גן?
לא. השינוי נמצא בדנ"א לא־מקודד, כלומר באזור שאינו מייצר חלבון אלא מווסת את פעילותם של גנים.
מהו Sox9?
Sox9 הוא גן מרכזי בהתפתחות אשכים ביונקים. הפעלה שלו בזמן הנכון יכולה להניע את מסלול ההתפתחות הזכרי.
מהו Enh13?
Enh13 הוא אזור בקרה סמוך ל-Sox9. הוא פועל כמעין מתג מולקולרי שמסייע לקבוע אם Sox9 יופעל או ידוכא.
האם המחקר נעשה בבני אדם?
לא. המחקר נעשה בעכברים. עם זאת, הוא עשוי לסייע בהבנת מצבים של הבדלים בהתפתחות המין ובחיפוש אחר גורמים גנטיים באזורים לא־מקודדים של הגנום.
עוד בנושא באתר הידען:
