בעל ברית חדש נגד הסרטן/אריק פון הוף

מִנהל המזון והתרופות האמריקני אישר לאחרונה את התרכיב הטיפולי הראשון כנגד סרטן, ובימים אלה נחקרות תרופות אחרות המגייסות את מערכת החיסון כנגד גידולים

מומחים לסרטן מציעים זה עשרות שנים לחולי סרטן שלושה סוגי טיפולים עיקריים: ניתוח, כימותרפיה והקרנות חלק מהאנשים שהחלימו מתייחסים לשילוש קשה זה כאל “לשסף, להרעיל ולשרוף”.

במרוצת השנים עוּדְנו שיטות הטיפול הבוטות האלה, ותופעות הלוואי החמורות יותר נעשו נסבלות. בה בעת עלתה מאוד יעילות הטיפולים, ותרופות חדשות ממוקדות ביותר (הֶרצֶפּטין וגְליבֶק) פותחו לטיפול בכמה סוגי סרטן. בסך הכול ממוצע ההישרדות של הלוקים בסרטן פולשני לאחר חמש שנים עלה מ-50% ל-66% במהלך 30 ומשהו השנים האחרונות. למרות התקדמות זו, לחולי סרטן רבים לא תהיה תוחלת חיים רגילה.

שנים רבות חשבו החוקרים על דרך שעשויה להגדיל במידה ניכרת את שיעור ההישרדות בלי לגרום לתופעות לוואי חמורות, אילו רק היו מצליחים להבין איך לגרום למערכת החיסון של החולה עצמו להילחם טוב יותר בתאים הממאירים. אך עשרות שנה של מאמצים הסתיימו בכישלונות צורבים. בשנות ה-80 של המאה ה-20, למשל, התעוררו תקוות מופרזות שמולקולה של מערכת החיסון הקרויה אינְטֶרפֶרוֹן תעורר את מערכות הגוף כך שיצליחו למגר את רוב סוגי הסרטן, או אף את כולם. תקוות אלו התנפצו לאחר שנים מעטות של מחקר.

כיום האינטרפרון ממלא תפקיד בטיפול בחולי סרטן, אך הוא אינו תרופת הפלא שקיוו לה. עד העשור האחרון בחנו מבדקים קליניים סוגים רבים ושונים של גישות הקשורות לחיסון כדי לטפל בסרטן, אך דבר לא פעל. התחושה הייתה שחזון הנשק הכללי, שכולם ציפו שיפעל כנגד מגוון רחב של גידולים, לעולם לא יתממש.

ואכן זה טרם קרה. אבל בקיץ 2010 קרה בכל זאת משהו המרמז שעידן ההתחלות הכושלות והסמטאות ללא מוצא במאמץ לעורר את מערכת החיסון עשוי סוף-סוף להתקרב אל קצו: מנהל המזון והתרופות האמריקני אישר את התרכיב הראשון לטיפול בסרטן. הטיפול, המכונה Provenge, אינו מרפא, אך בשילוב עם כימותרפיה סטנדרטית הוא כבר העניק כמה חודשי חיים נוספים למאות גברים המצויים בשלבים מתקדמים של סרטן הערמונית.

תפנית חיובית זו התרחשה לאחר שמדענים בחנו מחדש כמה הנחות יסוד לגבי הדרך שבה מערכת החיסון תוקפת תאי סרטן ולגבי הדרך שבה הגידולים הסרטניים משיבים מלחמה. כיום משדרים חוקרי הסרטן אופטימיות זהירה בדבר הסיכוי לפתח טיפולים ספציפיים נוספים שיעוררו את מערכת החיסון, ישמשו דרך טיפול שגרתית לצד ניתוחים, כימותרפיה והקרנות כדי לדכא את הסרטן ויחלישו את תופעות הלוואי הכרוכות בהם עד שלא יהיו חמורות מצינון קשה.

בעל ברית חדש

רבים מאתנו מתמקדים בתרכיבים לטיפול בסרטן. שלא כמו התרכיבים המוכרים, המונעים מלכתחילה הדבקה שיכולה לגרום לנזק מוחי (חצבת), לשיתוק (פוליו) או לסרטן הכבד (דלקת כבד B), תרכיב לטיפול בסרטן מלמד את הגוף להכיר ולהרוס תאי סרטן שכבר מצויים ברקמות ולהמשיך ולהרוג את התאים הממאירים האלה זמן רב לאחר תום הטיפול.

אך פיתוח תרכיבים כאלה קשה מכפי שאפשר היה לשער. רוב תרכיבי המנע מעוררים תגובת נוגדנים פשוטה, שלרוב די בה להגן מפני מגוון רחב של זיהומים. הנוגדנים פשוט נצמדים לנגיפי השפעת, לדוגמה, ומונעים מהם להדביק תאים. אבל באופן כללי, תגובה נוגדנית אינה חזקה דיה להרוג תאי סרטן. כדי להשיג יעד זה על מערכת החיסון לעורר קבוצת תאים המכונים תאי T.

יש שני סוגים עיקריים של תאי T בגוף. בדרך כלל מדענים מבחינים ביניהם על פי חלבונים ייחודיים, המכונים קולטנים, כמו קולטני CD4 ו-CD8, הממוקמים על קרום התא. תאי T המצטיינים בהריסת תאי סרטן – בהנחה שהם מזהים את תאי הסרטן כמסוכנים- הם אלה המציגים קולטני CD8 על קרום התא. (משום כך תאי T אלו מכונים תאי CD8+)

על אף המורכבויות האלה, פיתוח תרכיב לסרטן אינו רעיון חדש. בשלהי המאה ה-19, שנים רבות לפני שמישהו שמע על תאי CD8+, החל ויליאם ב’ קוֹלי
להזריק לחולי סרטן חומר שכונה, בסופו של דבר, “הרעלן של קולי”. סקרנותו של קולי, שהיה מנתח אורתופדי במה שמכונה היום מרכז הסרטן ממוריאל סלואן-קטרינג בעיר ניו יורק, התעוררה בעקבות דיווחים על חולי סרטן שנרפאו ממחלתם, ככל הנראה לאחר התקף קצר של מחלה זיהומית מסכנת חיים. במאמץ לדמות את הזיהום בלי לסכן את חיי המטופלים, הכין קולי תערובת של שני זני חיידקים קטלניים. הוא חימם בעדינות את התכשיר, וכך החיידקים הומתו ונעשו לא מזיקים. אבל חלבוני החיידקים נשארו בתמיסה וגרמו לעלייה ניכרת בחום גופם של המטופלים.

קולי שיער שחום גבוה יכול לשפעל את מערכת החיסון המדוכאת של החולים ולגרום לה להכיר ולתקוף את הגידולים החריגים שבגופם. הוא האריך את משך החום המלאכותי של מטופליו באמצעות הזרקות יומיות של ריכוזים גדלים והולכים של חיידקים מתים. למרבה התדהמה, ההישרדות של חולי סרטן שקיבלו את הרעלן הייתה ארוכה מזו של חולים שלא טופלו. קולי טען, ובהצדקה מסוימת, שהרעלן שלו שימש מעין תרכיב כנגד סרטן.

בשנות ה-50 של המאה שעברה החלו רופאים לקבל תוצאות עקיבות יותר בעזרת כימותרפיה. קרנו של הרעלן של קולי ירדה, ועצם הרעיון של תרכיב כטיפול לסרטן התפוגג.

אך חקר מערכת החיסון ותפקידה האפשרי בסרטן המשיך להתקדם. חוקרים מצאו בהדרגה עדויות התומכות ברעיון שהעלה לראשונה פול ארליך ב-1909, ולפיו מערכת החיסון מבצעת ללא הרף סריקות והורסת תאי סרטן מיד לאחר שהם נוצרים. תאוריית המעקב החיסוני זכתה לתמיכה נוספת בשנות ה-80, כשחוקרים חישבו ומצאו שהרמה הגבוהה של מוטציות ספונטניות שהופיעו בתאים האנושיים שבדקו הייתה אמורה לגרום להרבה יותר גידולים סרטניים מאלו שנצפו. בדרך כלשהי הגוף מצא והרס דרך קבע תאי סרטן רבים בכוחות עצמו.

גם לאחר שגידול אקראי מצליח להימלט מהכחדה, העדויות מלמדות שמערכת החיסון ממשיכה להילחם, אם כי לא באותה מידה של יעילות. פתולוגים שמו לב זה זמן רב שבגידולים סרטניים יש לעתים קרובות תאים של מערכת החיסון, וממצא זה עומד בבסיס התפיסה שגידולים הם “פצעים שאינם מחלימים”. נוסף על כך, ניסויים הראו שככל שהגידול מתפתח, הוא משחרר יותר ויותר חומרים המדכאים בצורה פעילה תאי T. השאלה היא אפוא כיצד לתכנן חיסונים כנגד סרטן שיצליחו להטות את המאזניים לטובת תאי ה-T ויאפשרו להם להשמיד את הגידול.

תשובה על כך החלה לצוץ ב-2002, כשקבוצת מדענים במכון הסרטן האמריקני (NCI) הראתה שסוג אחר של תא T, המכונה תא CD4+, משמש מרכיב חיוני בתגובה יעילה כנגד סרטן. תאי CD4+ הם כמו המצביאים של מערכת החיסון: הם המחליטים עבור החיילים הפשוטים, שבתרחיש זה הם תאי CD8+, את מי ואת מה לתקוף ולחסל. הקבוצה מ-NCI, שהוביל סטיבן רוזנברג, לקחה תאי T מ-13 חולים שלקו במלנומה מתקדמת והגידולים שלהם שלחו גרורות, כלומר התפשטו ברחבי גופם. החוקרים שִפעלו את תאי ה-T האלה וגרמו להם לתקוף תאי מלנומה במבחנה. אחר כך גידלו המדענים כמויות גדולות של התאים המשופעלים והחזירו אותם באינפוזיה אל גוף החולים. גישה זו של הקבוצה מ-NCI מכונה אימונותרפיה תאית (adoptive immunotherapy), והיא למעשה מעין השתלה עצמית של תאי חיסון (ששונו באופן מלאכותי מחוץ לגוף).

משום כך אין מדובר בתרכיב הגורם למערכת החיסון לייצר בתוך הגוף תאי חיסון המתמקדים במטרה מסוימת.

טיפולים קודמים באימונותרפיה תאית, שבהם השתמשו רק בתאי CD8+, לא היו יעילים. אולם כשהקבוצה מ-NCI הוסיפה תאי CD4+ לתערובת, התוצאות היו מדהימות. גידולים התכווצו בצורה דרמטית אצל שישה נבדקים, ובדיקות הדם אצל שניים מן השישה הראו שהם מייצרים בכוחות עצמם תאי חיסון הלוחמים בסרטן בעוצמה רבה גם תשעה חודשים לאחר שהטיפול הסתיים. הטיפול גרם לתסמינים דמויי שפעת אצל הנבדקים, וארבעה מהם סבלו גם מתגובה אוטואימונית מורכבת שגרמה לאבדן פיגמנט בחלקים מעורם.

תוצאות המחקר מ-NCI היו הוכחה משכנעת של העיקרון שאפשר לעורר תגובה חיסונית המבוססת על תאי T שתהיה מדויקת דיה להרוס גידולים. מספר תאי החיסון ששובטו לכל חולה בניסוי זה מעורר השתאות: יותר מ-70 מיליארד תאי CD8+ ו-CD4+, כלומר נפח של כמה מאות מיליליטרים. הקהילה המדעית סבורה כעת שאימונותרפיה לסרטן יכולה להיות יעילה.

הצעד הבא יהיה להבין איך להשיג תוצאה דומה בצורה פשוטה יותר, כלומר בלי להפיק תאים מן הגוף, לגדל כמויות גדולות שלהם ואחר כך להחזירם. במילים אחרות, צריך לגרום לגוף לגדל בכוחות עצמו את רוב התאים הנוספים שהוא נזקק להם, וזה בדיוק מה שקורה בגוף בתגובה על תרכיב יעיל.

אסטרטגיות רבות

עמיתי ואני בחברת אנטיג’ן אקספרס חשנו סיפוק כשקבוצתו של רוזנברג הראתה שתרכיב יעיל כנגד סרטן צריך להפעיל הן תאי CD4+ והן תאי CD8+. גם אנו סברנו כך על סמך ניסויים בבעלי חיים, ולמעשה עתיד החברה שלנו נסמך על סברה זו.

כשמפתחים תרכיב כנגד סרטן יש להתחשב בשלושה היבטים. הראשון הוא להחליט בדיוק איזה מרכיב מולקולרי, או אנטיגן, בגידול הממאיר יוכר כזר על ידי מערכת החיסון וישמש מטרה להתקפה. השני הוא להחליט איך להציג את הגורם המעורר (כלומר התרכיב) למערכת החיסון כדי לעודד אותה לתקוף תאי סרטן. וההיבט השלישי הוא להחליט באילו חולי סרטן לטפל ומתי במהלך מחלתם כדאי לחסן.

במרוצת השנים האחרונות חוקרים בתעשיית הביוטכנולוגיה הביאו בחשבון חלבונים ומקטעי חלבונים (המכונים פפטידים) רבים כנקודות התחלה אפשריות ליצירת תגובה חיסונית שתהיה חזקה דיה להרוג תאי סרטן. (אפשרויות אחרות להמרצת המערכת היו, בין היתר, שימוש בפיסות של חומר גנטי המקודדות חלבונים סרטניים, או אפילו תאי סרטן שלמים שעברו הקרנה).

מתברר שהשינויים הגנטיים המאפשרים לתאי סרטן להתרבות ללא בקרה גורמים להם גם לייצר חלבונים מסוימים בכמויות גדולות הרבה יותר מאשר בכל מקום אחר בגוף. כעשר חברות, בהן החברה שלנו, בחרו מגוון פפטידים כאלה כדי למלא את שתי הדרישות הראשונות בפיתוח תרכיב כנגד סרטן: בחירת נקודת המוצא ומנגנון ההצגה למערכת החיסון.

מה שעושה את התרכיבים המבוססים על פפטידים למפתים במיוחד הוא היותם מקטעי חלבון קטנים שזול לייצרם ןקל מאוד לשנותם, כלומר אפשר בקלות לפתחם לכדי תרכיב שאפשר לייצרו בכמויות גדולות. יתר על כן, מכיוון שהפפטידים שנבחרו מופיעים אצל אנשים רבים הלוקים בסוגים שונים של סרטן, הם יכולים לשמש בתרכיבים שיעזרו לאנשים רבים בלי שרופאים יצטרכו להכין תרכיב אישי לכל אדם, כפי שיש לעשות בשיטות של אימונותרפיה תאית.

לבסוף, כל תרכיבי הפפטידים שנבחנו עד כה גורמים לתופעות לוואי מתונות יחסית, כמו גירוי זמני באזור ההזרקה ולפעמים חום או תסמינים דמויי שפעת.

לפני עשר שנים ביצעו מדענים באנטיג’ן אקספרס כמה שינויים מהותיים בפפטיד ששימש בתרכיב ניסיוני כנגד סרטן השד. הפפטיד, המכונה HER2, הוא גם חלבון המטרה של הרצפטין, נוגדן חד-שבטי (מונוקלונלי) המשמש בטיפול כנגד סוגים מסוימים של סרטן השד. החוקרים שלנו גילו שדי להוסיף לפפטיד ארבע חומצות אמינו כדי להגביר בצורה דרמטית את יכולתו להפעיל תאי CD8+ ו-CD4+ כנגד תאי סרטן השד שמייצרים את החלבון HER2. ממצא זה היה הבסיס החדשני שעליו הימרנו בחברה שלנו.

ממצאים מקדמיים שפורסמו בראשית 2011 ממחקר בלתי תלוי שהשווה את תרכיב ה-HER2 המשופר שלנו לשני תרכיבי פפטידים שתוכננו להפעיל רק תאי CD8+, מעידים שאנחנו בכיוון הנכון.

כמה חברות, כמו דֶנדְרֶאוֹן, המייצרות את Provenge, שאושר לאחרונה בידי ה-FDA, הימרו באופן שונה. דנדראון וחברות אחרות מציגות מטרות ייחודיות לתאי סרטן היישר לתאים של מערכת החיסון המכונים תאים דֶנְדְריטיים. תאים אלה פזורים בגוף, בעיקר ברקמות הבאות במגע עם העולם החיצון (כמו העור ודופנות מערכת העיכול). אלו הם הזקיפים של מערכת החיסון, והם בין הראשונים המתריעים לפני תאי ה-T שמשהו אינו כשורה.

אך מכיוון שתאי החיסון מקבלים את פקודותיהם מתאי חיסון אחרים הזהים להם מן הבחינה הגנטית, יש צורך להפיק את התאים הדנדריטיים מכל חולה בנפרד, להטעין אותם בחלבונים הייחודיים לסרטן ואז להחזירם לגוף החולה. העלות הכוללת של התהליך היא כ-93,000 דולר.

תופעות הלוואי הן, בין היתר, צמרמורות, חום, כאבי ראש, ובשכיחות נמוכה יותר, שבץ. אבל מחקר קליני קצר טווח הוכיח שאנשים שלקו בסרטן ערמונית מתקדם וטופלו ב-Provenge חיו בממוצע ארבעה חודשים יותר מאנשים שלא קיבלו את הטיפול.

הצעדים הבאים

האישור שנתן ה-FDA ל-Provenge של דנדראון והתוצאות המקדמיות המבטיחות של מבדקים קליניים שנערכו בידי חברות אחרות, ובכללן החברה שלנו, מלמדים על תחילתו של עידן חדש בפיתוח תרכיבים כנגד סרטן. אך ככל שמדענים מעִזים ומתקדמים במסע מבטיח זה, אנחנו מגלים שאיננו יכולים להשתמש במדדים המשמשים לאומדן ההצלחה של טיפולים כימותרפיים או הקרנות.

בטיפולים רגילים אפשר לראות שיפור מהיר יחסית: בתוך שבועות אחדים הגידולים מתכווצים, אם מדובר בתוצאה טובה, או שהם אינם מתכווצים, אם מדובר בתוצאה רעה. אבל נתונים שהתקבלו מכמה מבדקים קליניים מעידים שלאחר טיפול בתרכיב כנגד סרטן עשויה לחלוף אפילו שנה עד שמערכת החיסון ממש מתחילה להשפיע על הגידול.

פרק זמן זה אינו מפתיע, משום שמערכת החיסון צריכה מסע שכנועים מפרך כדי לתקוף תאים הנראים דומים להפליא לתאי הגוף הרגילים, בניגוד לחיידק או לנגיף.

ההתגברות על הסבילות החיסונית, כלומר על הרתיעה של מערכת החיסון מלתקוף תאים שמקורם בגוף עצמו, היא כנראה המכשול הגדול ביותר בדרך ליצירת תרכיבים טיפוליים יעילים כנגד סרטן. הפתעה אחרת היא שלפעמים הגידולים אפילו צומחים בעקבות טיפול בתרכיב כנגד סרטן. אך בחינה של רקמות הגידול מראה שצמיחה זו היא תוצאה של פלישת תאי מערכת החיסון, ולא של התרבות תאי הסרטן עצמם.

הקצב המדוד שבו הגיבה עד כה מערכת החיסון על התרכיבים הטיפוליים כנגד סרטן מביא לידי שתי מסקנות ביניים חשובות. ראשית, בטווח הקרוב תרכיבים כנגד סרטן יהיו כנראה יעילים ביותר לטיפול באנשים המצויים בשלבים מוקדמים של המחלה, אם הגידולים שלהם אינם גדולים דיים לדכא את מערכת החיסון, ואם יש להם די זמן לחכות עד שתתפתח תגובה חיסונית חזקה יותר. ושנית, אנשים המצויים בשלבים מתקדמים של המחלה יצטרכו, ככל הנראה, לעבור תחילה טיפולים קונבנציונליים כדי לכווץ את הגידולים לפני קבלת תרכיב כנגד סרטן.

גידול קטן כנקודת מוצא או כיווץ של גידול גדול יותר חיוניים משום שגידולים מפותחים וותיקים מדכאים ביעילות גבוהה יותר את המערכת החיסונית ומתחמקים ממנה טוב יותר משעושים גידולים קטנים. יש להם יותר תאים המסוגלים לשחרר כמויות גדולות יותר של כימיקלים המדכאים את מערכת החיסון וסוגים רבים יותר של כימיקלים אלו. ייתכן שאפילו מערכת חיסון בריאה אינה מסוגלת להתמודד עם כמות תאי הסרטן המצויה אצל חולי סרטן בשלבים מתקדמים.

למרות המכשולים והמורכבויות האלה, הכיוון ברור: אפשר לגייס את מערכת החיסון של החולה עצמו כדי להילחם בסרטן. הכרה זו היא זריקת עידוד אדירה לחוקרים באקדמיה ובתעשייה שהמשיכו והתמידו למרות הכישלונות הרבים. מבדקים קליניים קודמים שנחשבו לכישלונות נבחנים מחדש כדי לראות אם בכל זאת היו תגובות חיסוניות.

ואכן, מבדק אחד כזה של תרכיב אפשרי לסרטן הערמונית,Prostvac, הראה שאף על פי שהתרכובת לא הצליחה לספק את היעד שנקבע מראש – הפסקת צמיחת הגידול – היא האריכה את משך ההישרדות של הנבדקים. מובן שממצא זה התגלה לאחר שחברת הביוטכנולוגיה הקטנה שפיתחה את פרוסטבק שבקה חיים בגלל כישלון המבדקים הקליניים. למרבה המזל, חברה אחרת רכשה את הזכויות לפיתוח התרופה.

ואשר לשורדים בתעשייה, לאחר שנים של תוצאות מתסכלות התרגלנו להסתכל אל מעבר למכשולים ולא להבטיח יותר מדי. אבל העדויות ממחקרים וממבדקים קליניים שנעשו במרוצת השנתיים האחרונות גורמות למספר גדל והולך של חוקרים להאמין שבעשור הקרוב תרכיבים טיפוליים כנגד סרטן ימלאו תפקיד חשוב לצד ניתוחים, כימותרפיה והקרנות וישמשו טיפול יעיל בחלק מסוגי הסרטן הנפוצים ביותר הפוגעים באנושות.