מערכת החיסון: פותחים את הקופסה השחורה

כתב העת Nature Biotechnology דיווח אתמול על טכנולוגיה חדשנית שתספק לקהילה המדעית כלים חדשניים להבנה טובה של פעילות מערכת החיסון. הטכנולוגיה שפותחה בטכניון ממפה, על סמך סריקה של מיליוני מאמרים מדעיים, את הפרופיל החיסוני של כל מחלה. מפות אלה, שכבר חשפו אינטראקציות ביולוגיות שלא היו ידועות עד כה, יאפשרו לפתח טיפולים אישיים המבוססים על הבנת מערכת החיסון

טכנולוגיה שפותחה בטכניון תספק לקהילה המדעית כלים חדשניים להבנה מעמיקה של מערכת החיסון בבריאות ובחולי. את המחקר שהתפרסם בכתב העת Nature Biotechnology הובילה הדוקטורנטית קסניה קוולר תחת הנחייתו של פרופ’-משנה שי שן-אור מהפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט.

בעידן המודרני התקדמה הרפואה במהירות מסחררת, ועל כך אין מחלוקת; תוחלת החיים הוכפלה בין אמצע המאה ה-19 לסוף המאה ה-20, החיסונים צמצמו באופן דרמטי את שיעורי התמותה בקרב תינוקות וילדים, ובשני העשורים האחרונים נכנסו לפרקטיקה הרפואית טכנולוגיות פורצות דרך במערכת החיסון – טכנולוגיות המשפרות באופן ניכר את יכולתנו לטפל במחלות, בייחוד בסרטן, בעזרת מניפולציה של מערכת החיסון.

עם זאת, מערכת החיסון היא מכלול מורכב מאוד, ולכן ניתוח והפעלה ממוקדת שלה הם אתגר מסובך. בעשור האחרון פיתחה הקהילה המדעית כלים חדשניים למדידה מדויקת של הפרמטרים השונים במערכת החיסון. הכלים האלה מזרימים אלינו מידע עצום ולכן האתגר הנוכחי, שבו מתמקד המאמר, הוא ניתוחו של אותו מידע. לדברי פרופ’-משנה שן-אור, “חוקרים ורופאים, מנוסים ומצוינים ככל שיהיו, מתמחים בזווית צרה של המכלול הרפואי. בהיותם בני אנוש לא יכולה להיות להם ראייה מערכתית המבוססת על מיליוני מחקרים ומאמרים, מה גם שקצב הפרסומים המדעיים בתחום החיסון הוא אדיר: מאמר חדש בכל חצי שעה. אבל את מה שהרופא והחוקר האנושיים אינם מסוגלים לעשות אנחנו מציעים כעת באמצעות immuneXpresso: בניית מודל ממוחשב של מערכת החיסון. המודל הזה מקנה לנו לראשונה מבט מרתק על המערכת בכללותה, הבנה טובה יותר של הידע הקיים ומגבלותיו, אוטומציה של פרשנות הנתונים ויצירה שיטתית של היפותזות חדשות.”

החוקרים פיתחו מערכת עיבוד שפה שסורקת את כלל הספרות המדעית במדעי החיים ויוצרת, על סמך מידע זה, תמונה גלובלית של רשת האינטראקציות בין תאי מערכת החיסון בגוף האדם. זאת ברזולוציה גבוהה ותוך התייחסות לאלפי מחלות. המערכת שפותחה בטכניון היא צעד דרמטי בדרך להבנה חיסונית (immune-centric view) של מחלות. לדברי פרופ’-משנה שן-אור, “מערכת החיסון ממלאת תפקיד קריטי במאבק במחלות ובשמירה על בריאותנו. היא מהווה מעין מערכת חישה המנטרת את הסביבה החיצונית והפנימית ומגיבה לשינויים החלים בה. הבעיה היא שלעתים היא כושלת או יוצרת אינטראקציות מזיקות עם תאים אחרים בגוף. לכן, כדי לייעל את הטיפול הרפואי עלינו לפתוח את הקופסה השחורה של מערכת החיסון ולהבין איך היא עובדת.”

כאן נכנסת לתמונה immuneXpresso. תוכנה זו סורקת במאגר PubMed מיליוני מאמרים – 16 מיליון עד כה. המחקר מתמקד במולקולות שנקראות “ציטוקינים” – חלבוני התקשורת המאפשרים לתאי מערכת החיסון לשלוח מסרים בין תאים ובין רקמות דרך זרם הדם. באמצעות הטכנולוגיה החדשה יצרו החוקרים מפה ממוחשבת ומפורטת של קשרים בין 340 סוגי תאים ל-140 סוגי ציטוקינים באלפי מחלות – בסיס-ידע ראשון מסוגו וחסר תקדים מבחינת היקף ורזולוציה. מהלך זה מספק אפיון גלובלי של רשת האינטראקציות הבין-תאיות במערכת החיסון ושל תבניות צבירת ידע מדעי לאורך זמן. לצד ניתוח ומיפוי של גורמים ידועים הגישה האנליטית המתוארת במאמר אפשרה ניבוי של מאות אינטראקציות ביולוגיות חדשות שלא זוהו ולא פורסמו עד כה. יתר על כן, לראשונה בהיסטוריה מיפו החוקרים את הפרופילים החיסוניים של מחלות שונות והצליחו לקבץ את המחלות לפי דמיון בין “מפות-מחלה” המציגות את הקשרים בין מצב רפואי למצב החיסוני. “מקבצי מחלות” אלה מהווים מפת דרכים ייחודית להתמצאות בליקויים בתפקודי מערכת החיסון במצבי מחלה שונים. הישג זה יאפשר לייעד טיפולים תרופתיים קיימים למחלות נוספות שאותם טיפולים יוכלו למנוע או לבלום.

לדברי פרופ’-משנה שן-אור, “כדי לתרגם את המידע הזה לרפואה אישית נחבר אותו בעתיד לפרופיל החיסוני של המטופל הספציפי. זאת מתוך הבנה שמערכת החיסון משתנה מאדם לאדם ואפילו באותו אדם על ציר הזמן. לכן, אם רק נדע לנטר את המערכת הזאת, כפי שאנחנו מנטרים כיום לדוגמה את פעילות הלב, נוכל לבצע התערבות רפואית אישית, מדויקת ומבוססת-מידע.”

כבר לפני יותר מעשור, בפוסט-דוקטורט שלו בסטנפורד, חקר פרופ’-משנה שן-אור את השונות במערכת החיסונית של בני אדם שונים. “זאת הייתה הפעם הראשונה שניתחתי נתונים שהתקבלו מניטור של מערכות חיסון, וגיליתי הבדלים בתפקודם של 8 ציטוקינים אצל אדם מבוגר לעומת אדם זקן. שיתפתי בתגלית הזאת אימונולוגים מנוסים בתקווה שיעזרו לי להבין אילו תאים מפרישים ציטוקנים אלו, אבל איש מהם לא יכול היה לתת לי תשובה. זאת משום שכל אימונולוג רואה תמונה חלקית של המערכת ואיש מהם אינו מכיר אותה במלואה. מאז ועד היום אני מתמקד בבניית תמונה מערכתית של מערכת החיסון ובקשרי הגומלין שלה עם שאר המערכות בגוף. זאת מתוך שאיפה להפוך את האימונולוגיה – תורת מערכת החיסון – למדע מובנה ומבוסס מודל, כלומר לאימונולוגיה מערכתית של ממש.”

האימונולוגיה המערכתית נולדה לפי כעשור והתקדמה רבות ביכולתנו למדוד את המערכת בבני אדם ולייצר נתונים רבים., אולם ההיבט המשלים – פרשנות הנתונים – לא התפתח בקצב דומה. פרופ’-משנה שן-אור מעריך כי immuneXpresso תעניק דחיפה משמעותית להיבט הפרשני וזאת בין השאר בהיותה פלטפורמה למיפוי וסטנדרטיזציה של הידע הקיים, המאפשרת חיבור בין ספרות מדעית לנתונים אקספרימנטליים.

המעבדה של פרופ’-משנה שן-אור היא מרחב אינטרדיסציפלינרי המפגיש חוקרים מרקע חישובי עם חוקרים מרקע ביולוגי. גם הוא עצמו מגלם את השילוב בין תחומים שונים: הוא השלים בטכניון תואר ראשון במערכות מידע בפקולטות לתעשייה וניהול ולמדעי המחשב; במכון ויצמן תואר שני בביואינפורמטיקה – שימוש במאגרי מידע ובכלים חישוביים לטובת מחקר ביולוגי ורפואי; בהרווארד תואר שלישי בביולוגיה התפתחותית; ובסטנפורד פוסט-דוקטורט בביואינפורמטיקה ובאימונולוגיה. ב-2011 הוא חזר לטכניון כחבר סגל בפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט, וכאן הוא עומד בראש המעבדה לאימונולוגיה מערכתית ורפואה מותאמת אישית.

המחקר נערך במימון רשויות הבריאות האמריקאיות (NIH) והושקעו בו שנות עבודה רבות. פיתוחה המסחרי של טכנולוגיית immuneXpresso נמשך כיום במסגרת חברת CytoReason, הפועלת לייצור תובנה מערכתית של מערכת החיסון לטובת פיתוח תרופות ורפואה מדויקת יותר.

למאמר המלא ב- Nature Biotechnology