חוקרים באוניברסיטת תל אביב ובמרכז הרפואי שיבא חשפו מנגנון מרכזי הגורם לעמידות מלנומה גרורתית לאימונותרפיה * כשליש מהחולים מגיבים עד כה לאימונתרפיה . התגלית עשויה להוביל לפיתוח גישות טיפוליות חדשות, שיאפשרו לחולים רבים ככל האפשר להסתייע בטיפולי אימונותרפיה * המחקר פורסם בסוף השבוע בכתב העת היוקרתי Cell
חוקרים בבית הספר לרפואה באוניברסיטת תל אביב ובמרכז הרפואי שיבא, בהובלת פרופ’ תמי גיגר, פרופ’ גל מרקל, וד”ר מיכל הראל, מצאו תשובה לשאלה שמעסיקה מאוד את האונקולוגים: מדוע טיפולי אימונותרפיה משפיעים רק על חלק מהחולים בסרטן העור הקשה מסוג מלנומה גרורתית.
על מנת לענות על השאלה, השוו החוקרים בין דגימות מלנומה מ-116 חולים, אשר הגיבו או לא-הגיבו לאימונותרפיה. החוקרים שנעזרו בשיטה חדשנית למיפוי חלבונים הקרויה “פרוטאומיקה”, גילו הבדלים בין תהליכי הפקת האנרגיה בתאים הסרטניים של שתי קבוצות החולים. התגלית עשויה להוביל בעתיד לפיתוח גישות טיפוליות חדשות, שיאפשרו לחולים רבים ככל האפשר להסתייע בטיפולי אימונותרפיה.
המחקר פורסם בסוף השבוע בכתב העת היוקרתי Cell.
“בשנים האחרונות נכנסה לשימוש נרחב האימונותרפיה, גישה טיפולית הרותמת את מערכת החיסון של החולה כנגד תאי הסרטן שלו עצמו, במגוון מחלות ממאירות,” מסביר פרופ’ מרקל, אונקולוג בכיר והמנהל המדעי של מכון אלה למלבאום לאימונואונקולוגיה ולמלנומה במרכז הרפואי שיבא, המרכז את הטיפול במרבית חולי המלנומה בישראל.
“טיפולים אלה הוכחו כיעילים ביותר עבור חלק מהחולים, וחוללו מהפכה תפישתית באונקולוגיה. עם זאת, הטיפולים הקיימים עדיין נכשלים במקרים רבים וקיים צורך עמוק להבין מדוע: האם ניתן לנבא מי יגיב ומי לא, או אולי לשנות משהו על מנת להגדיל את שיעור התגובה?”
“במחקר שלנו התמקדנו במלנומה גרורתית, מחלה שעד השנים האחרונות לא היה לה טיפול יעיל. כיום, הטיפול באימונותרפיה מביא לנסיגת מחלה משמעותית שעשויה להימשך שנים בכשליש מהחולים. היה ברור לנו שהשוואה בין דגימות מגרורות מלנומה שהוסרו טרום תחילת הטיפול, מקבוצות חולים בהן הטיפול הצליח או נכשל, תהווה את המפתח. החוכמה היא איזו השוואה לבצע”, מדגיש פרופ’ מרקל.
לצורך ההשוואה, נטלו החוקרים דגימות מגרורות מלנומה מ-116 חולים, והשתמשו בשיטות פרוטאומיות להשוואה גלובאלית של הרכב החלבונים בהן. “במעבדה לפרוטאומיקה אנו משתמשים במכשיר המכונה מס-ספקטרומטר, וממפים באמצעותו אלפי חלבונים,” מסבירה פרופ’ תמר גיגר, ראשת המעבדה לפרוטאומיקה בביה”ס לרפואה באוניברסיטת תל אביב. “לאחר מכן, אנו מבצעים אנליזה חישובית של הממצאים. בדרך זו ניתן לגלות בדיוק אילו חלבונים, ואיזו כמות של חלבון מכל סוג, מצויים בדגימה מסוימת”.
החוקרים מצאו שאצל קבוצת החולים שהגיבה לאימונותרפיה התגלתה כמות גדולה יותר של חלבונים האחראיים על הפקת אנרגיה מחומצות שומן. “מצאנו שמסלול זה משפר את תהליך הזיהוי של תאי המלנומה על ידי מערכת החיסון, שכתוצאה מכך חושפת ותוקפת אותם בצורה יעילה”, מסבירה פרופ’ גיגר.
כדי לקבל תימוכין לממצאים אלה, השתמשו החוקרים בטכניקות של הנדסה גנטית להשתקה של חלבונים הקשורים בהפקת אנרגיה מחומצות שומן בתרביות של תאי מלנומה. בעקבות זאת, נמצאה ירידה בהרג תאי מלנומה על ידי תאי T של מערכת החיסון. בנוסף, בשיתוף פעולה עם מכון סאלק בסן-דייגו ובי”ס לרפואה של אוניברסיטת ייל, נבחנו ההשפעות גם במודל עכברי. “מצאנו שהשתקה של המנגנון מאפשרת לתאי הסרטן להסתתר מתאי T של מערכת החיסון, שאמורים לזהות אותם ולהשמידם,” מסבירה פרופ’ גיגר, “כתוצאה מכך התפתח הסרטן בעכברים אלה בקצב מהיר יותר בהשוואה לקבוצת הביקורת”.
“במחקר זיהינו הבדל מנגנוני משמעותי בביולוגיה של תאי מלנומה בין חולים שחיים שנים בזכות טיפולי אימונותרפיה, לבין חולים שאינם מושפעים כלל מהטיפול,” מסכמת פרופ’ גיגר. “ממצאים אלו עשויים להיות נכונים במגוון ממאירויות נוספות,” מוסיף פרופ’ מרקל. “במחקרי המשך שנקיים, נבחן כיצד להיעזר בממצאים כדי לשפר את התגובה לאימונותרפיה, ולהרחיב את מעגל החולים הנהנים מהטיפולים. כמו כן, נפעל לפיתוח שיטה שתאפשר לצפות מראש במי מהחולים הטיפול יצליח או ייכשל.”
3. אנליזה פרוטאומית של גידולי מלנומה ממגיבים ולא מגיבים לשני סוגי אימונותראפיה מראה שאצל המגיבים רמות גבוהות יותר של חלבונים הקשורים למטאבוליזם של חומצות שומן במיטוכונדריה, וחשיפה גבוהה יותר של אנטיגנים של הגידול למערכת החיסון. איור: ד”ר מיכל הראל.
