סיקור מקיף

‫בריאות – סודות השליטה ב-HIV / ברוס ד' ווקר‬

קבוצה נדירה של נשאי HIV אינם נזקקים לתרופות כדי לשלוט ברמת הנגיף. מזלם הטוב עשוי לסלול את הדרך לטיפולים משופרים, ואולי אף לפיתוח חיסון

תרשים סכמטי של HIV. מתוך ויקיפדיה
תרשים סכמטי של HIV. מתוך ויקיפדיה

יום אחד בתחילת 1995, איש ושמו בוב מאסי נכנס למשרדי במרפאות החוץ של בית החולים הכללי של מסצ'וסטס בבוסטון. מאסי סיפר לי שלפני 16 שנה הוא נדבק ב-HIV, הנגיף הגורם לאיידס, וטרם הופיעו אצלו תסמינים כלשהם. הבדיקה הגופנית שביצעתי אישרה שהוא בריא, בניגוד נחרץ לכל החולים האחרים שראיתי באותו יום. בעת ההיא נבחן שילוב חדש של תרופות שעתיד, בסופו של דבר, להאט את ההידרדרות המתמשכת שגורם HIV לתפקוד מערכת החיסון. ואולם, ב-1995, רוב האנשים שנדבקו ב-HIV עשר שנים או יותר לפני כן כבר חלו באיידס, והיו בשלב שבו גופם אינו מסוגל ללחום במחוללי מחלה אחרים. האיש הצעיר שעמד מולי מעולם לא נטל תרופות נגד HIV והאמין באמונה שלמה שאם אפענח את הסיבות למזלו הטוב, אוכל לעזור לאחרים לשרוד את המחלה שנחשבה אז לקטלנית.

מאסי נולד עם המופיליה, מחלה הפוגעת ביכולת הקרישה של הדם. באותם ימים, לפני אמצע שנות ה-80 או סופם, כמעט כל חולי ההמופיליה היו נשאים של HIV, משום שהם קיבלו עירויים חוזרים ונשנים של תוצרי דם שקובצו מאלפי תורמים, ואיש מן התורמים לא נבדק אז ל-HIV. (כיום, חולי המופיליה מקבלים גורמי קרישה מלאכותיים, שאין בהם משום סיכון לזיהום בנגיף.) חלק מדגימות הדם של מאסי שנשמרו לצורכי מחקר הראו שהוא אכן נדבק ב-HIV ב-1978. ואולם, כל בדיקה שערכתי עליו או על דגימות הדם האלה הראתה שכמות הנגיף בדמו מזערית ושפעילות מערכת החיסון שלו חזקה כתמיד.

הייתי המום. זו הייתה הפעם הראשונה שנתקלתי בחולה שגופו מצליח לשלוט ב-HIV בכוחות עצמו, והוא עושה כן כבר כ-15 שנה. אבל התברר שמאסי אינו יחיד במינו. גם חוקרים בקליפורניה, במרילנד, באיטליה ובצרפת נתקלו ביחידי סגולה כאלה בתחילת שנות ה-90 וחקרו אותם בשקידה. בסופו של דבר קבענו שאנשים ייחודיים אלו מתפצלים לשתי קבוצות עיקריות: האחת של אנשים "יציבים לטווח רחוק", שגופם הצליח להילחם ב-HIV למשך זמן ניכר, אך בסופו של דבר חלו. והקבוצה האחרת, קטנה בהרבה, הייתה מדהימה אף יותר וכללה אנשים בעלי "שליטה עילית" ב-HIV. אנשים אלו, כמו מאסי, פשוט לא פיתחו איידס, שנה אחר שנה אחר שנה, אף שמעולם לא נטלו תרופות נגד HIV.

בדרך כלשהי, הצליחו אנשי השליטה העילית לשמור על רמות נמוכות במיוחד, לפעמים בלתי ניתנות לאיתור, של הנגיף בדמם. אם יצליחו מדענים להבין כיצד אנשים נדירים אלו מצליחים לעשות כן, הם עשויים להבין כיצד ליצור תרכיב יעיל או לפתח תרופות שיחזקו את מערכת החיסון של החולים, ולא רק לתקוף את הנגיף בעזרת תרופות. והזמן דוחק. כיום חיים כ-33 מיליון אנשים עםHIV ברחבי העולם. הטיפול התרופתי זמין ליותר מ-6 מיליון מהם, אך תרופות אלו אינן מסוגלות לרפא הדבקה ב-HIV, ויש ליטול אותן למשך כל החיים. יש סיכויים קלושים בלבד שהטיפול התרופתי יינתן לכל מי שזקוק לו כל עוד הוא זקוק לו. אנחנו מחפשים בבהילות אחר פתרון שימנע הדבקה אצל מי שטרם נדבקו וימנע מן המחלה להתפתח אצל מי שכבר נדבקו.

לאחר שני עשורים של חקר אנשי השליטה העילית כמו מאסי, עמיתי ואני משוכנעים יותר מתמיד שהתכונות הביוכימיות הייחודיות של אנשים אלו מספקות תובנות יוצאות מן הכלל על המניעה ועל הטיפול באיידס. לאודיסאה מדעית זו יש השלכות רחבות היקף על מחלות זיהומיות אחרות בבני אדם וייתכן שאפילו על כמה סוגי סרטן.

אין די גנרלים

כדי להבין עד כמה מאסי ואנשים אחרים בעלי שליטה עילית הם יוצאי דופן ומדוע הם מעוררים תקווה למיגור איידס ומחלות אחרות, כדאי להבין תחילה כיצד HIV תוקף את הגוף ואיך הגוף מנסה להתגונן מפניו. במהלך 30 השנים האחרונות חוקרים למדו שמערכת החיסון של רוב האנשים שנדבקים ב-HIV, ולא רק של בעלי השליטה העילית, משיבה מלחמה שערה כנגד הזיהום הראשוני, ומייצרת כמות גדולה של נוגדנים כנגד הנגיף. למרבה הצער, הנוגדנים אינם יעילים, ומשום כך הנגיף נשאר בגוף, אפילו בגופם של בעלי השליטה העילית. המנגנונים המדויקים המקנים שליטה, ללא נוגדנים טובים, מורכבים למדי ולעתים אף מסתוריים. אבל עיקרם של הדברים הוא ששני סוגים שונים של תאים חיסוניים, המכונים תאי T מסייעים (או תאי CD4+) ותאי T קטלניים (או תאי CD8+), ומולקולות המכונות קולטני HLA, הם הממלאים את התפקידים החשובים ביותר.

כמו כל נגיף, גם HIV אינו מסוגל להתרבות בכוחות עצמו. כשהוא מדביק תאים, הוא משתלט על המנגנונים הפנימיים שלהם וגורם להם לייצר נגיפים חדשים במקום למלא את התפקידים התאיים הרגילים. ואולם, בתאים שנדבקו יש מערכת התראה המזהירה את הגוף מפני הפולשים. בשעות הראשונות של פלישה נגיפית, התאים שנדבקו מסיעים אל פני השטח שלהם פיסות של חלבוני נגיף שאותן הם אולצו לייצר. פיסות אלו של חומר זר מוצגות לגוף, על פני השטח של התאים, בעזרת קולטני ה-HLA. נוכחות של חלבונים נגיפיים המצומדים למולקולות ה-HLA של תאים אלו מושכת עד מהרה את תשומת הלב של מערכת החיסון. כתוצאה מכך, תאי ה-T המסייעים משופעלים ומניידים קבוצה של תאי T קטלניים המתוכנתים כעת להרוס תאים שנדבקו ב-HIV. תאי ה-T המסייעים ששופעלו גם גורמים בהדרגה לתאים אחרים של מערכת החיסון לייצר נוגדנים הנצמדים למרכיבים מסוימים של הנגיפים המשוחררים מן התאים, במאמץ נפרד, אם גם עקר, לסלק את הפולשים.

מערך ההגנה הזה פועל בדרך יעילה למדי כנגד רוב הזיהומים הנגיפיים. אך HIV מבצע תעלול יוצא דופן שמביס, בסופו של דבר, את מערכת החיסון: הנגיף מדביק באופן מועדף את תאי ה-T המסייעים, ובכללם את התאים ששופעלו כדי לסייע בהגנה מפניו. פעולת חבלה נגיפית זו מובילה במישרין או בעקיפין להרס של רוב תאי ה-T המסייעים הזמינים. אם מדמים את תאי ה-T המסייעים לגנרלים של מערכת החיסון ואת תאי ה-T הקטלניים לחיילים הפשוטים, הרי שה-HIV פוגע בדייקנות של צלף בגנרלים דווקא, ופוגע ביכולתם לתת לחיילים הוראות יעילות לגבי המשך הקרב. במובן הפשוט ביותר, HIV הוא זיהום של מערכת החיסון, והתוצאות צפויות: הרס היכולת של הגוף להגן על עצמו לא רק מפני HIV אלא גם מפני מאות פולשים אחרים.

כשבוב מאסי הופיע במשרדי באמצע שנות ה-90, המעבדה שלי התמקדה בתפקיד של תאי T קטלניים במלחמה ב-HIV. שיערנו שאם מערכת החיסון של מאסי אכן שולטת ברמת הנגיף, תגובת תאי ה-T הקטלניים בגופו חזקה במיוחד. שילבנו אותו במחקר שעשינו, ועד מהרה נוכחנו שתגובת תאי ה-T הקטלניים בגופו כנגד HIV היא התגובה החזקה ביותר שראינו מאז ומעולם. במילים אחרות, מערכת החיסון שלו ייצרה חיל רגלים גדול שאומן במיוחד להכיר HIV. תוצאה זו תאמה את ההשערה שלנו, אבל גם בנשאיות ובנשאים אחרים של HIV הייתה מדי פעם בפעם תגובה חזקה של תאי T קטלניים, ובכל זאת הם פיתחו איידס. כלומר יש מקרים שבהם חיל הרגלים מונה אמנם חיילים במספרים גדולים, ובכל זאת אינו מסוגל להילחם ביעילות.

תצפית זו, בתורה, הוליכה להשערה שנייה. ייתכן שתאי ה-T הקטלניים של מאסי היו יעילים במיוחד משום שהם קיבלו הוראות מתאימות מתאי T מסייעים יעילים במיוחד. במילים אחרות, הן הגנרלים שלו (תאי T מסייעים) והן חיל הרגלים (תאי T קטלניים) אומנו באופן מרשים.

רצה המקרה והפרויקט הראשון שנטלתי על עצמי כשהתחלתי בקריירת מחקר באמצע שנות ה-80 בחן את הצעדים הספציפיים שבעזרתם תאי T מסייעים מארגנים את מערכת החיסון לתקוף HIV. עמיתי ואני בדקנו דגימות דם מעשרות חולי איידס כדי לאתר עדויות לכך שתאי T מסייעים מתאמים מתקפת נגד. אך לא מצאנו דבר אפילו לאחר חודשים רבים של ניסיונות. זה היה כמעט כאילו מערכת החיסון אינה מסוגלת לייצר תגובה ברמה כה גבוהה. אכן, היעדר תאי T מסייעים ייחודיים ל-HIV היה החסר הבולט ביותר במערך ההגנה של אנשים שנדבקו ב-HIV.

אבל בוב לא חלה באיידס. הוא שלט בהצלחה בזיהום הנגיפי. משום כך הסרנו את האבק מעל מערכת הניסוי ששימשה אותי עשר שנים לפני כן. הפעם ראינו בדיוק מה שציפינו לראות במקרה שבו מערכת החיסון אכן שולטת בזיהום: לא רק שלמאסי היו אותם גנרלים שאומנו לנהל מתקפה כנגד HIV, אלא היו לו גם כמויות עצומות מהם. פרסמנו את ממצאינו בכתב העת סיינס ב-1997. המאמר שלנו הראה שתאי T מסייעים של אנשים שנדבקו ב-HIV יכולים לפעמים להגיב ביעילות כנגד הנגיף, ממצא ששינה שינוי מהותי את האופן שבו קבוצת המחקר שלנו חשבה על הנגיף. סוף-סוף נראָה שמערכת החיסון יכולה, במקרים מסוימים, לנצח את הנגיף שקוטל מיליוני אנשים ברחבי העולם.

שאלות נוספות

כמו בתגליות מדעיות רבות, גם הממצא שלנו שתגובה יעילה של תאי T קטלניים כנגד HIV תלויה בצוות חזק של תאי T מסייעים העלה שאלות והשערות רבות נוספות. האם מאסי ממש העלים את הנגיף מגופו? התשובה הייתה לא, משום שיכולנו לזהות בדמו חומר גנטי של הנגיף. [כדי להבין מדוע אנשים מסוימים, שלא כמו מאסי, ממש חסינים ל-HIV, ראו "אין כניסה ל-HIV", מאת קארל ג'וּן וברוס לוין, סיינטיפיק אמריקן ישראל, יוני 2012]. האם מאסי יכול להדביק אחרים? לא ידענו את התשובה אך נאלצנו להניח שהיא חיובית, דבר חשוב לגביו ולגבי אשתו (בסופו של דבר נולדה להם בת). האם מערכת החיסון שלו הייתה באופן כלשהו מערכת-על המסוגלת להילחם בכל פולש אפשרי? התשובה כאן, למרבה הצער, הייתה לא, משום שהוא סבל גם מזיהום של נגיף צהבת מסוג C, עוד תוצאה של קבלת מוצרי דם מזוהמים כטיפול בהמופיליה, והגוף שלו לא הצליח כלל להשתלט על זיהום זה. (מאסי עבר בסופו של דבר השתלת כבד, שריפאה את הצהבת שלו, ומשום שהכבד החדש היה יכול לייצר את גורמי הקרישה הנחוצים, ההשתלה ריפאה גם את ההמופיליה.)

שקלנו את האפשרות שכל אדם שנדבק מייצר, למעשה, תאי T מסייעים ייחודיים ל-HIV, אך גנרלים מיומנים אלו נהרגים בשלבים מוקדמים ביותר לאחר הפלישה הראשונית. אבל לו זה היה המצב, טיפול אגרסיבי כנגד הנגיף בעזרת קוקטייל תרופות חזק שיעכב לגמרי ייצור נגיפים היה אמור להגן על תאי T מסייעים של נדבקים חדשים. מכה ראשונה חזקה כזאת אמורה לאפשר למערכת החיסון לזכות ביתרון מהיר על הנגיף ולשמור על יתרון זה ביעילות, כפי שקרה אצל בוב באופן טבעי. ביצענו ניסויים קליניים בכמה עשרות מתנדבים והראינו שטיפול מוקדם הוריד את רמת הנגיף בדם במהירות אל מתחת לסף הרגישות של הבדיקות, ובתוך כמה שבועות התאפשר ייצור מסיבי של תאי T מסייעים המסוגלים להורות לתאי T קטלניים להילחם ב-HIV. במילים אחרות, מערכת החיסון של רוב האנשים מסוגלת לייצר גנרלים מיומנים (תאי T מסייעים ייחודיים ל-HIV), אך הם מסולקים כמעט ברגע שבו הם מיוצרים.

למרבה הצער, ההגנה החדשה שנוצרה לא סיפקה את יכולת השליטה ברמת הנגיף לאורך זמן כפי שראינו אצל מאסי. בהמשך הניסוי הקליני הפסקנו את הטיפול בקומץ מטופלים (שנתנו הסכמתם מדעת ולאחר שקיבלנו אישור מוועדת אתיקה). הנבדקים נשארו ללא טיפול שנה ואף יותר, ורובם חוו עלייה הדרגתית ברמת הנגיף בדמם, כך שבסופו של דבר הם היו צריכים לחזור לקוקטייל התרופות. אף על פי כן, התוצאות, שפורסמו בכתב העת נייצ'ר בשנת 2000, הראו שאפשר להגביר, לפחות באופן זמני, את רמת השליטה של הגוף ב-HIV. יותר מזה, ייתכן שאפשר להפעיל אצל אנשים אחרים את אותו מנגנון שאִפשר למאסי לשלוט בזיהום שלו.

כיצד אפשר לגרום לרמת שליטה חיסונית כזאת לאורך זמן, בדומה לאנשים בעלי שליטה עילית? עד כה הסתכלנו על אותן תגובות חיסוניות שידענו למדוד, כלומר על תאי T מסייעים ועל תאי T קטלניים. היה עלינו להעמיק אל נבכי מערכת החיסון כדי להבין, אחת ולתמיד, מה ההבדל המספק לאנשים בעלי שליטה עילית הגנה מפני מוראות ה-HIV.

קרדיט: ויקיפדיה

גישה חדשה

הבנה עמוקה יותר של הבסיס לשליטה ב-HIV התאפשרה עקב סדרת מפגשים ממוזלים. בערך באותה עת הוזמנתי לארוחת ערב אצל לורנס סאמרס, שהיה אז נשיא אוניברסיטת הרווארד, כדי לדון במעורבות הגדלה והולכת של בית הספר לרפואה של האוניברסיטה בנושא הבריאות העולמית. אורח אחר היה אריק לנדר, בן כיתה לשעבר של מאסי באוניברסיטת פרינסטון, ומומחה ביישום הממצאים החדשים ביותר בגנטיקה של האדם במחקר רפואי. לפני כן לא הזדמן לי לפגוש את לנדר, שניהל את מכון ברוד שהוקם אז, מיזם משותף של הרווארד ושל המכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT), אך רציתי לפגוש אותו זה זמן, משום שהיה נראה שהטכנולוגיה החדשה שפיתח תספק לנו תובנות לגבי בעיית ה-HIV.

ההיכרות המשותפת שלנו עם מאסי הייתה נקודת פתיחה לדיון מתמשך שנערך באותו לילה על המדרכה שמחוץ לביתו של סאמרס. לנדר הסביר שאפשר להשוות את הדנ"א של אנשים שונים, באמצעות חיפוש שונוּת טבעית באותיות A, T, C ו-G ברצף הדנ"א. הבדלים אלו, המכונים SNPs, מאפשרים לזהות השפעות גנטיות על תגובת הפרט למחלה נתונה. ה-SNPs ישמשו כסמנים שיצביעו על אזורים בגנום של אנשים בעלי שליטה עילית כמו מאסי המאפשרים להם למזער את הנזק שגורם HIV. אם נוכל לאתר תבנית ייחודית של SNPs הקשורה לשליטה בנגיף, הרי שתבנית זו עשויה לעזור לנו לאתר את גנים האחראים, אם הם קיימים. כדי לערוך את המחקר, יש צורך להשיג דגימת רוק או דם מאנשים בעלי שליטה עילית בנגיף ומנשאי HIV שחלו באיידס, ולאחר מכן להפיק דנ"א מדגימות אלו. לכל הפחות יהיה עלינו לבחון כמיליון SNPs מכל אחד מ-1,000 אנשים בעלי שליטה עילית, ובערך מפי שניים חולי איידס כדי לקבל תוצאות הולמות מבחינה סטטיסטית.

הפקת דנ"א ממספר רב של אנשים עם איידס ודאי לא הערימה קושי. אך המכשול הבלתי עביר היה מציאת מספר רב של אנשים בעלי שליטה עילית. עד אז אנו וחוקרים אחרים ברחבי העולם הכרנו קומץ של אנשים נדירים כאלה, ומציאת 1,000 אנשים בעלי שליטה עילית נראתה משימה בלתי אפשרית.

בערך באותו הזמן, הוזמנתי להרצות בעיר ניו יורק לפני 300 אנשי רפואה שניהלו מרפאות איידס גדולות. המשימה שלי הייתה לעדכן את הרופאים על האופן שבו HIV גורם לאיידס. במהלך ההרצאה הזכרתי את המקרה של מאסי, שהיה אז נשא כבר יותר מרבע מאה, מעולם לא טופל, ועדיין הייתה לו ספירה תקינה של תאי T מסייעים וכמויות בלתי ניתנות לאיתור של נגיף בדם. (בדיוק אז בדיקות HIV נעשו רגישות בהרבה ויכלו לזהות אפילו 50 עותקים של הנגיף במיליליטר דם. ולמאסי תמיד היה מספר נמוך מזה.) בהחלטה של רגע ביקשתי מן הקהל שכל מי שנתקל במקרה דומה שירים את ידו.

כנראה שקראתי קריאת הפתעה כשיותר ממחצית האנשים באולם הרימו את ידם. הנה הפתרון לבעיית מציאת 1,000 אנשים בעלי שליטה עילית! בעזרת אנשי הרפואה באולם זה בלבד, נוכל להגיע אולי אף ל-200 אנשים יוצאי דופן כאלה. אם נוכל לפנות באופן ישיר לרופאים ולאחיות במרפאות פרטיות ברחבי המדינה ולבקש מהם שיפנו אלינו אנשים בעלי שליטה עילית, נוכל בקלות להגיע למספר הנדרש כדי לבצע מחקר משמעותי מבחינה סטטיסטית שיקבע אם יש גרסאות גנטיות ספציפיות שמגבירות או פוגעות ביכולתה של מערכת החיסון להילחם ב-HIV.

בית החולים הכללי של מסצ'וסטס (MGH) אישר לנו להמשיך במחקר כזה. אבל עד מהרה נתקלנו במכשול נוסף. הגשנו בקשות למימון מכמה וכמה ארגונים אך נענינו בשלילה. הם סברו שהמטרות שלנו עמומות מדי משום שלא ידענו מה בדיוק אנחנו מחפשים וסיכויי ההצלחה נראו להם מזעריים.

בעודנו נאבקים בעיכוב מאכזב זה, הזמין אותי מרק שוורץ, יו"ר לשעבר של בנק גולדמן זקס (אסיה), לארוחת בוקר בבית מלון בניו יורק. שוורץ ואשתו, ליסה, החלו לממן חלק מן התכניות של MGH ושל הרווארד להכשרת מדענים ורופאים באפריקה כדי לעזור להתגבר על משבר האיידס. במהלך פגישתנו, שאל אותי שוורץ על מה עוד אני עובד. בעודי עונה, הבעתי את תסכולי על פרויקט האנשים בעלי שליטה עילית וציינתי שבעיני הוא יניב מידע חיוני שיוביל אותנו קדימה. שוורץ הזדקף מיד כשהסברתי את ההיגיון שבבסיס המחקר. מדוע שהוא ואשתו לא יממנו את המחקר, הוא שאל. לתדהמתי, עד תום הפגישה בני הזוג שוורץ התחייבו לתרום 2.5 מיליון דולר לחמש השנים הבאות כדי להשיק את המחקר שלנו על אנשים בעלי שליטה עילית בנגיף. התקציב ישמש לגיוס מטופלים מרחבי המדינה, והגיוס המוצלח של נבדקים יעזור לשכנע מממנים אחרים לשלם תמורת הניתוח הגנטי.

מיד התחלנו את המחקר, ויצרנו קשר עם כל מטפלי ה-HIV העיקריים ברחבי ארה"ב. עם הזמן אספנו דגימות דנ"א מחולים באירופה, באסיה, באוסטרליה ובדרום אמריקה. ניסינו לכלול אנשים בעלי שליטה עילית מאפריקה, אך התקשינו לאתר אותם משום שבארצות רבות באפריקה לא ביצעו אז בדיקות של רמת הנגיף בדם כדרך שגרה. פלורנסיה פריירה, רופאה-מדענית בבית הספר לרפואה בהרווארד, ארגנה את מבצע הגיוס עצום הממדים בעזרתו של עוזר אחד, ולאחר מכן שניים ושלושה. קרן ביל ומלינדה גייטס סיפקה לנו מענק של 20 מיליון דולר לחמש שנים כדי להשלים את המחקר.

עיבוד וניתוח הנתונים ארך כמעט כמו איסוף הדגימות. לכל אחד מ-974 אנשים בעלי שליטה עילית ו-2,684 חולי איידס במחקר שלנו, בדקנו 1.3 מיליון SNPs בדנ"א בעזרת מערכת שבבי דנ"א אוטומטית. הסתמכנו על שירותי מחשוב רבי עוצמה של מכון ברוד כדי להשוות בין ה-SNPs של שתי הקבוצות. פול דה-בקר, גנטיקאי במכון, ניהל את הניתוח הממוחשב.

ב-2009 קיבלנו תשובה ראשונית. מתוך שלושה מיליארד נוקלאוטידים (או אותיות) בגנום האנושי, 300 SNPs היו שונים במידה ניכרת מבחינה סטטיסטית אצל אנשים בעלי שליטה עילית לעומת אנשים שנטו לחלות באיידס. ניתוחים נוספים דיללו את 300 ה-SNPs לארבעה בלבד שכל אחד מהם באופן בלתי תלוי מצוי במתאם גבוה עם שליטה על הזיהום הנגיפי. כל הארבעה מצויים בכרומוזום 6, המכיל גנים רבים המשפיעים על מערכת החיסון. אך עדיין לא ידענו איזה גן, או אילו גנים, חשובים ומדוע.

אבל לפחות ידענו כעת היכן לחפש. השלב הבא היה לקבוע את הרצף הגנטי המלא של האזור בכרומוזום 6 שבו היו מרוכזים ה-SNPs. אף שלא היה לנו מימון לבצע את קביעת הרצף הנוספת והמפורטת הזאת, פתר לנו את הבעיה שיאומינג "שרמן" ג'יה, סטודנט יוצא דופן לרפואה. הוא השתמש במאגרי מידע עצומים ממחקרים גנטיים אחרים ופיתח תוכנת מחשב שהשתמשה בצירופי ה-SNPs של כל אדם כדי להסיק את הרצף המדויק של נוקלאוטידים, או אותיות קוד של דנ"א באזור מסוים זה בכרומוזום 6. בעזרת רצף זה היה אפשר להסיק את רצף החומצות האמיניות בחלבון שמקודד הדנ"א באותו אזור.

כמו שקורה כשעוברים להגדלה גדולה יותר במיקרוסקופ, התוכנה של שרמן חידדה פתאום את התמונה. ההבדל הגנטי העיקרי בין אנשים בעלי שליטה עילית ב-HIV לבין אנשים שחלו היה שינוי בחומצות אמיניות שהשפיעו על צורתו של שקע בקולטני ה-HLA המצויים על פני השטח של תאים שנדבקו. בתוך שקע מסוים זה מוחזקות פיסות של חלבוני HIV שקולטני ה-HLA מציגים לתאים אחרים. אצל אנשים בעלי שליטה עילית, משהו בצורת השקע עשה את התצמיד בין HLA לחלבוני HIV על גבי תאים שנדבקו למושך במיוחד עבור תאי T קטלניים, שהרסו כתוצאה מכך את התאים שנדבקו. דומה הדבר לפועל בבית חרושת שרוצה להזהיר את הסביבה שטרוריסטים מייצרי פצצות השתלטו על המפעל. הפועל צובע את ידיו ופיסת פצצה בצבע כתום בוהק ומנפנף אותן מבעד לחלון כדי למשוך את תשומת לבם של עוברים ושבים. פעולה זו עוזרת לשלטונות לשים לב שמשהו רע מתרחש, כדי שיוכלו להגיע ולטפל באיום.

סוף-סוף נמצאה פיסה עלומה של התצרף והסיבה לכך שמאסי ואנשים אחרים בעלי שליטה עילית נשארים בריאים אחרי שנים רבות כל כך. מימיה הראשונים של ההדבקה, מערכת החיסון שלהם שומרת על מספר קריטי של תאי T מסייעים בריאים ייחודיים ל-HIV. תאים אלו מספקים הוראות חיוניות לתאי T קטלניים שעוברים שפעול. חיילים אלו של מערכת החיסון מסוגלים בתורם למצוא ביעילות ולהרוס תאים שנדבקו ב-HIV משום שמולקולות ה-HLA על תאים אלו, שנידונו לכליה, מתוכנתות מבחינה גנטית להביא לידיעת תאי ה-T הקטלניים את דבר נוכחות הפולש טוב יותר מאשר מולקולות ה-HLA של מרבית האנשים.

כתוצאה מכך, על סמך שמירה על רמה נמוכה של הנגיף, תאי T קטלניים יעילים אלו מגנים על תאי ה-T המסייעים מפני הדבקה. חיל הרגלים שומר על הגנרלים, ומאפשר למערכת החיסון ללחום עד עצירה מוחלטת של הנגיף. הגישה הגנטית, בעלת הסיכויים הקלושים, שנקטנו בה, שהתחילה ללא השערה מוגדרת ונסמכה על שיתוף פעולה של יותר מ-300 חוקרים ברחבי העולם, גילתה שהבסיס הגנטי העיקרי לשליטה ממושכת ב-HIV טמון במאפיינים של חלבון יחיד, מולקולת HLA.

ושוב, הממצאים, שפורסמו בסיינס ב-2010, העלו שאלות חדשות. אנחנו צריכים להבין איך ליצור תגובה חיסונית כזאת אצל מרבית האנשים שנדבקו. כמו כן, אנחנו מתחילים להבין במה כרוך הניסיון לכוונן את מערכות ההגנה של הגוף כנגד מחלות ספציפיות. בראש ובראשונה יש צורך להגביר את הפעילות המתאימה של תאי T מסייעים וקטלניים. [כדי לקרוא עוד על טיפול בסרטן בעזרת תאי T, ראו "בעל ברית חדש כנגד הסרטן" מאת אריק פון הוף, סיינטיפיק אמריקן ישראל, פברואר-מארס 2012]. מערכת החיסון הייתה מאז ומעולם שותפה לא מושלמת במאבקנו במחלה. עלינו ללמוד עוד רבות, אך אנו מקווים שבקרוב נוכל לעזור לה להשלים את החסרים.

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

על המחבר

ברוס ד' ווקר (Walker) ראה את חולה האיידס הראשון שלו ב-1981, כשהיה עדיין מתמחה. כיום הוא מנהל מכון רגון בבוסטון, פרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה בהרווארד, ופרופסור חבר באוניברסיטת קוואזולו-נאטאל בדרבן שבדרום אפריקה.

ועוד בנושא

The Major Genetic Determinants of HIV-1 Control Affect HLA Class I Peptide Presen­tation. International HIV Controllers Study in Science, Vol. 330, pages 1551–1557; December 10, 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3235490

Immunogenetics of Spontaneous Control of HIV. Mary Carrington and Bruce D. Walker in Annual Review of Medicine, Vol. 63, pages 131–145; February 2012. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22248321

A Song in the Night: A Memoir of Resilience. Bob Massie. Nan A. Talese, 2012.

Post to Twitter Post to Facebook Facebook

שיתוף ב print
שיתוף ב email
שיתוף ב whatsapp
שיתוף ב linkedin
שיתוף ב twitter
שיתוף ב facebook

5 תגובות

  1. כתבה מעניינת לכל הדיעות ומכאן, לפחות להערכתי, ניתן להשליך על עוד עמידות-על בפני מחלה נגיפית דומה. הנגיף HTLV 1/2, או בשמו המלא – Human T-lymphotropic virus type 1/2 הינו רטרווירוס, בדומה ל-HIV, אשר מדביק גם כן תאי CD4+ (תאי T סייענים). השוני הבולט בין שתי המחלות הנגרמות הוא, שנגיף ה-HTLV אינו גורם להרס כל כך מאסיבי של תאי T סייענים בפרק זמן קצר ולאחר כשני עשורים (20-25 שנים מרגע ההדבקה) עלול להוביל לסרטני דם למיניהם, דוגמת הלוקמיה.

    הערה שנייה, שלא יכולתי שלא לחשוב עליה היא ההיעדר המוחלט של התייחסות לשחקן נוסף, תרצו חייל נוסף בחיל הרגלים של מערכת החיסון, הלא הוא ה-Natural killer cell. תאים אלה (NKs) מהווים גורם חשוב נוסף, יחד עם תאי CD8+ (תאי T קטלניים), בהתמודדות עם פתוגנים, לרבות נגיף ה-HIV.
    הרבה מאוד וירוסים פתחו מנגנונים לאי ביטוי מולקולת ה-HLA התאית (לרבות נגיף HIV) וזאת על מנת למנוע את חיסול התאים המודבקים ע"י תאי ה-T הקטלניים. כאן נכנס בדיוק ה-NK למשחק. תפקידו לנטר תאים ללא מולקולת ה-HLA ולהשמיד תאים אלה.

    לסיכום דברי, אין ספק שתפקיד תאי ה-T הקטלניים בהתמודדות עם הדבקה ב-HIV הינה קריטית, אולם אין להתעלם מתאי ה-NK. מעניין לבדוק את תפקיד ה-SNPs בביטוי אלמנטים תפקודיים בתאי NK בהדבקה זו.

  2. שלום אבי,

    אני מבקש, אם תוכל, להעלות לאתר את המאמר "אין כניסה ל-HIV", מאת קארל ג'וּן וברוס לוין, סיינטיפיק אמריקן ישראל, יוני 2012, אשר מוזכר בתוך המאמר הנוכחי ולדעתי ציבור הגולשים באתר יוכלו ללמוד ממנו עוד המון על הנושא.

    תודה מראש.

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר.

לוגו אתר הידען
דילוג לתוכן