סיקור מקיף

חוקרים גילו כיצד מוטציה בחלבון ריבוזומלי מסייעת לחיידקים לפתח עמידות לאנטיביוטיקה

מדענים ממכון ויצמן גילו כי המוטציה בחלבון הריבוזומלי L22, משנה את המבנה התלת-ממדי של לולאה הנמצאת בקצה החלבון. בעקבות שינוי זה מתחולל "אפקט דומינו", אשר השלכותיו מגיעות עד לאתר הקישור של האנטיביוטיקה.

חתך של תת-היחידה הגדולה בריבוזום החיידקי. בצהוב – מנהרת היציאה של החלבונים מהריבוזום. באדום – כיס הקישור של האריתרומיצין בכניסה למנהרה. למטה מימין (מסומן בתכלת) – החלבון הריבוזומלי L22. במושגים מבניים וכימיים, החלבון מרוחק מכיס הקישור של האנטיביוטיקה. מקור: מגזין מכון ויצמן.
חתך של תת-היחידה הגדולה בריבוזום החיידקי. בצהוב – מנהרת היציאה של החלבונים מהריבוזום. באדום – כיס הקישור של האריתרומיצין בכניסה למנהרה. למטה מימין (מסומן בתכלת) – החלבון הריבוזומלי L22. במושגים מבניים וכימיים, החלבון מרוחק מכיס הקישור של האנטיביוטיקה. מקור: מגזין מכון ויצמן.

בתחילת יולי פירסם ארגון הבריאות העולמי אזהרה: בעקבות עמידות גוברת שפיתח החיידק מחולל מחלת הזיבה לאנטיביוטיקה, לא ירחק היום, ולמחלה זו לא יהיה מרפא. האזהרה זכתה לכותרות בעיתונים ברחבי העולם, אבל למעשה, אין מדובר במקרה חריג: פריחתם של "חיידקי-על", שפיתחו עמידות בפני סוגי האנטיביוטיקה הקיימים, היא סכנה אשר אורבת לפתחה של האנושות, ומאיימת להסיג את הרפואה יותר מ-70 שנים לאחור, לעידן טרום-האנטיביוטיקה.

כדי להרחיק את הסכנה, יש לפתח סוגים חדשים של אנטיביוטיקה ולהגביר את היעילות של הסוגים הקיימים. לשם כך יש להבין לעומקם את המנגנונים המולקולריים המדויקים של פעילות תרופות אלה, וכן את מנגנוני העמידות שמפתחים החיידקים. מחקר חדש של מדענים ממכון ויצמן, שהתפרסם באחרונה בכתב-העת המדעי Structure, פיצח את אחד ממנגנוני העמידות לאחת מהאנטיביוטיקות הוותיקות ביותר – אריתרומיצין.

אנטיביוטיקה איננה המצאה אנושית, כי אם מנגנון הגנה טבעי של חיידקים שהתגלה בשנות ה-20 של המאה הקודמת, ונכנס לשימוש קליני לאחר מלחמת העולם השנייה. חיידקים מייצרים אנטיביוטיקה במטרה לחסל חיידקים אחרים כחלק מ"מאבקי שליטה" בין אוכלוסיות חיידקים. כשם שחיידקים מייצרים אנטיביוטיקה, הם מפתחים גם מנגנוני הגנה מפניה. לפיכך, עמידות חיידקים בפני אנטיביוטיקה קיימת בטבע ללא קשר למעשיו של האדם.

עם זאת, השימוש הנרחב של בני אדם באנטיביוטיקה האיץ את קצב פיתוח העמידות, והגביר מאוד את שכיחותם של "חיידקי-על". גם את האנטיביוטיקה אריתרומיצין, שהתגלתה בשנת 1949 ונמצאת עד היום בשימוש קליני, מייצר בעצם חיידק. אריתרומיצין שייכת למשפחת המאקרולידים, משפחה של אנטיביוטיקות הפועלות באמצעות היקשרות לריבוזום, "בית החרושת" של התא לייצור חלבונים. התרופה משביתה את הריבוזומים בתאי החיידקים, ובכך מונעת מהם לייצר חלבונים, ובסופו של דבר גורמת  להכחדתם.

"אנשים כיום מתים ממחלות זיהומיות כמו דלקת ריאות, ולא רק במדינות עולם שלישי. ממצאים אלה עשויים לסייע לפיתוח תרופות עתידיות שיוכלו להתגבר על מנגנוני העמידות של החיידקים"

מימין: ד"ר חיים רוזנברג, ד"ר אלה זימרמן, זהר אייל, ד"ר איתי וקסלמן, ד"ר ענת בשן ודונה מצוב. חיידקי-על בתלת-ממד. מקור: מגזין מכון ויצמן.
מימין: ד"ר חיים רוזנברג, ד"ר אלה זימרמן, זהר אייל, ד"ר איתי וקסלמן, ד"ר ענת בשן ודונה מצוב. חיידקי-על בתלת-ממד. מקור: מגזין מכון ויצמן.

כ-40% מהתכשירים האנטיביוטיים הנמצאים בשימוש פועלים באמצעות היקשרות לריבוזום, אך לכל אחד מהם מנגנון שונה. כך למשל, מולקולת אריתרומיצין נקשרת לאיזור המכוּנֶה "מנהרת היציאה", שדרכה יוצאים החלבונים אשר נוצרו בריבוזום. בעקבות היקשרות זו של התרופה נחסמת המנהרה, וייצור החלבונים בחיידק מעוכב. במרבית החיידקים שפיתחו עמידות לאריתרומיצין התחוללה מוטציה, אשר אינה מאפשרת למולקולה להתחבר לכיס הקישור בכניסה למנהרה, וכך למלא את תפקידה. עם זאת, בחלק מהמקרים, גם כאשר מולקולת האריתרומיצין נקשרה לריבוזום, הצליחו החיידקים לפתח כלפיה עמידוּת, שעד כה לא נמצא לה הסבר. עמידות זו היא תולדה של מוטציה בחלבון ריבוזומלי המכונה L22.

ד"ר איתי וקסלמן, שהוביל את המחקר כחלק מעבודת הדוקטורט שלו במעבדה של כלת פרס נובל לכימיה, פרופ' עדה יונת, במחלקה לביולוגיה מבנית במכון ויצמן, מסביר את התעלומה סביב מנגנון עמידות זה: "למולקולה האנטיביוטית אין כל מגע – אין כל קשר כימי – עם החלבון שבו התרחשה מוטציה. למעשה, חלבון זה נמצא רחוק יחסית, במושגים כימיים ומבניים. אף על פי כן, למרות שהחלבון המוטנטי אינו מפריע לכאורה לפעולת האריתרומיצין, התפתחה כאן עמידות בפני האנטיביוטיקה".

כדי לפתור חידה זו הסתמכו ד"ר וקסלמן, ד"ר ענת בשן, ד"ר אלה זימרמן, ד"ר חיים רוזנברג וחברים נוספים בקבוצתה של פרופ' יונת, בשיתוף עם ד"ר ג'ניס זנגל מאוניברסיטת מרילנד בארה"ב ופרופ' האנה אינגמר מאוניברסיטת קופנהגן בדנמרק, על העבודה רבת-השנים ופורצת הדרך של פרופ' יונת אשר פיענחה את מבנה הריבוזום, ואף פיתחה אפשרויות שימוש מתקדמות בתחום הקריסטלוגרפיה באמצעות קרני רנטגן, שבזכותן ניתן לפענח את המבנה התלת-ממדי של הריבוזום ברמת דיוק הקרובה לרזולוציה אטומית. כך הצליחו החוקרים לקבל מפות צפיפות אלקטרונים של מבנה הריבוזום עם המוטציה ובלעדיה, וכן בנוכחות מולקולת האריתרומיצין ובהיעדרה.

בעקבות מיפוי זה התגלה, כי המוטציה בחלבון משנה את המבנה התלת-ממדי של לולאה הנמצאת בקצה החלבון L22. בעקבות שינוי זה מתרחבת הלולאה ונעה לכיוון מרכז המנהרה, ואז מתחולל "אפקט דומינו", אשר משנה את מיקומם של מספר בסיסי RNA שמהם מורכבת דופן המנהרה. כתוצאה משינויים מרחביים אלה, אשר מגיעים עד לאתר הקישור של האנטיביוטיקה, מולקולת האריתרומיצין אמנם מצליחה להיקשר לכיס הקישור, אך המנהרה אינה נחסמת – והחיידק יכול להמשיך לגדול.

"אם חברות התרופות לא יחשבו ויפעלו מהר, בתוך עשרים עד שלושים שנה נחזור לתקופה שלפני השימוש באנטיביוטיקה"

כלת פרס נובל לכימיה לשנת 2009, פרופ' עדה יונת. מקור: מגזין מכון ויצמן.
כלת פרס נובל לכימיה לשנת 2009, פרופ' עדה יונת. מקור: מגזין מכון ויצמן.

באחרונה פורסם בכתב-העת המדעי mBio מחקר נוסף של המעבדה של פרופ' יונת, בשיתוף חוקרים מאוניברסיטת מונש באוסטרליה ומהאוניברסיטה הטכנולוגית נניאנג בסינגפור. במחקר זה חשפו המדענים, בעזרת שיטות חדישות במיקרוסקופיית אלקטרונים, את המנגנון המולקולרי המאפשר לחיידק סטפילוקוק זהוב לחמוק מטיפול אנטיביוטי.

ד"ר בשן מסבירה את החשיבות של מחקרים אלה: "אנשים כיום מתים ממחלות זיהומיות כמו דלקת ריאות, ולא רק במדינות עולם שלישי. ממצאים אלה עשויים לסייע לפיתוח תרופות עתידיות שיוכלו להתגבר על מנגנוני העמידות של החיידקים". עם זאת, מספר התרופות האנטיביוטיות החדשות הנכנסות לשימוש קליני אינו גדול, שכן חברות התרופות אינן משקיעות די משאבים בפיתוח סוגי אנטיביוטיקה חדשים, בשל הרווחיות המועטה הצפויה מתכשירים אלה. פרופ' יונת התריעה על כך בעבר: "אם חברות התרופות לא יחשבו ויפעלו מהר, בתוך 20-30 שנה נחזור לתקופה שלפני השימוש באנטיביוטיקה".

#מספרי מדע

ארגון הבריאות העולמי הזהיר באחרונה כי מספר מקרי המוות כתוצאה מחיידקים עמידים עשוי לעלות ל-10 מיליון מקרים בשנה עד שנת 2050 – יותר ממספר מקרי המוות כתוצאה מסרטן וסוכרת גם יחד.

ראו עוד בנושא באתר הידען:

שיתוף ב print
שיתוף ב email
שיתוף ב whatsapp
שיתוף ב linkedin
שיתוף ב twitter
שיתוף ב facebook

26 תגובות

  1. לניסים
    לפי הוראות משה"ב הישראלי כל הביגוד בחדר ניתוח צריך להיות סטרילי (לפחות בהתחלת הניתוח)
    chrome-extension://oemmndcbldboiebfnladdacbdfmadadm/https://www.health.gov.il/hozer/mr24_2001.pdf

    לא בדקתי מה הFDA דורש אבל מן הסתם גם הFDA דורש את זה אצלכם.

  2. שוב :
    פרייר מי שמיצר ומפתח אטיביוטיקות-חדשות-לשימוש-מחוץ-לבתי-חולים
    ; זה הופך לחומר פיתום לתעשית המזון מהחי העולמית ; שבקצב אקספוננציילי מביא עלינו חיידקים עמידים(רובנו לא נזכה למות בשיבה טובה)

  3. אבי ,
    מה נשמע ?
    אני רואה כבר יותר מ5 שנים גרביים מבד שזור בחוטי-כסף שקוטל בקטריות בכול אחת מרשתות הפארם.
    למה לא להשתמש בבד זה במחלקות-אשפוז בישראל לכול המציי ?!

  4. אבי
    חדר ניתוח אינו סטרילי בכלל, אל תשלה את עצמך. מה שכן סטרילי זה כיסוי הבגד של המנתחים (ואחות אחת) וכל מה שנוגע בחולה באיזור החתך החירורגי. כיסוי הראש והמסיכה למשל, אינם סטריליים.
    כל שאר האנשים בחדר הניתוח לובשים כיסוי ראש, מסיכה וחלוק נקיים, ובחלק מחדרי הניתוח גם כיסוי נעליים.

  5. בדים "קוטלי חיידקים" אני לא מכיר, ואם זה פטנט חדש אז מן הסתם עדיין לא תמצא תקן לגביו.
    אני מכיר תקנים לעיקור וחיטוי גם של ציוד ובגדים של חדרי ניתוח וכ"ד אבל לא נראה לי שזה מה שאתה מחפש.
    למשל בגדים לחדרי ניתוח צריכים להיות "סטריליים" ללא חיידקים בכלל, ( לפי הפרמקופיאה סטרילי זה אומר שיש הסתברות של פחות מ 1 למיליון למצא חיידק על הבד.)

  6. ככל הידוע לי אין תקן כזה בישראל, ואין גם איסור אז למה שיבדקו בכלל ?
    "בכל העולם" אין לי מושג.
    במוצרים אורגניים אסור שיהיה אנטיביוטיקה בכלל, ויתכן שהגופים שנותנים את האישור "אורגני" בודקים.
    אבל אני לא יודע ולא עוסק במוצרים כאלה.
    יש תקנות לשאריות חומרי הדברה אבל זה לא כולל אנטיביוטיקה
    ראה באתר של משרד הבריאות יש שם חומר על דרישות איכות למזון
    https://www.health.gov.il/UnitsOffice/HD/PH/FCS/contaminants/Pages/pesticides.aspx
    תקנות בריאות הציבור "שאריות חומרי הדברה" :

    chrome-extension://oemmndcbldboiebfnladdacbdfmadadm/https://www.health.gov.il/LegislationLibrary/health-mazon29A.pdf

  7. ברשותך אבי , (בנוסף לחוק בחו"ל על איסור אנטביוטיקה במזון) אם זה לא קשה ,

    גם:
    אם ידועה לך מספר-תקן אמריקאי או אירופאי
    לשימוש בבדים-קוטלי-חיידקים בכול מצאיי-בתי-החולים(סדינים,שמיכות,חלוקים,פז'מות,מגבות.בגדי-פרסונל וכו'ל) ?

    בברכה.

  8. לאבי נכבדי,
    אני לא מבין , אתה רוצה להגיד לי שבשום מדינה בעולם אין חוק אחד שאוסר על המצאות-אנטיביוטיקה
    במוצרי בשר עוף , בקר ,דגים וביצים ?!
    (אני מחפש סימוכין בן-לאומיים כפלטפורמה לחוק בארץ כי אני רוצה להקטין חשיפה מאסיבית של בקטריות לאנטיביוטיקה ולעקב ולו במעט את תהליך הפיכתם של החיידקים לחסינים לחלוטין לאנטיביוטיקה)

  9. ליגאל
    אין תקן כזה.
    לכל חומר אנטיביוטי יש רמת רעילות שונה , לכל חומר כזה כתוב בMSDS שלו מה הרמה המקסימלית המותרת כשהוא נלקח בתור תרופה, וזה שונה מחומר לחומר , ומדובר בכמויות הרבה יותר גדולות משיכולות להיות במזון.
    כאשר תרנגולת או פרה מקבלת אניטביוטיקה החומר ימצא בביצים או בחלב או בבשר ברמות הרבה יותר נמוכות ולכן הם לא מהוות סיכון לצרכן של המזון , ולכן גם לא בודקים, ואין תקן לרמה מותרת.
    בנוסף כייון שעקרונית לא אמורה להיות אנטיביוטיקה בכלל במזון, ואין גם אפשרות טכנית לבדוק בכל מזון את כל סוגי האנטיביוטיקה הקיימים .
    מצד שני מחלבות כמו תנובה בודקים רמות אנטיביוטיקה מסוימות בחלב, וזה לא בגלל שדואגים לצרכן שיינזק מהאנטיביוטיקה , אלא שבתעשיית החלב משתמשים בחיידקים ליצירת גבינות ולבן … והאנטיביוטיקה הזאת שנמצאת בחלב מקלקלת את התהליך.
    עופות מקבלות אנטיביוטיקה בכמויות גדולות ולכן בבשר עופות יש הרבה אנטיביוטיקה וכן גם בביצים ואנחנו מקבלים את האנטביוטיקה המיותרת הזאת עם האוכל.
    יש לצרכן אפשרות לקנות ביצים וחלב אורגנים ועופות שגודלו ללא אנטיביוטיקה…

  10. אגב ,אבי
    אולי יש לך מושג לגבי תקן למכסימום כמות המצאות אנטיביוטיקה ליחידת משקל של מזון מהחי הראוי למאכל-אדם (בארץ או בעולם ) ?

  11. יגיד לך המגדל שלעדר היתה שפעת , מה תגיד ?
    פעם ביקרתי בקיבוץ וסיירתי במחלבה ונחרדתי מהרישום על לוח מעקב הפרות שלהם: הרבה מיו הפרות קיבלו אנטיביוטיקה.

  12. אין ספק שצריך לטפל בנושא הסניטציה בבתי חולים.
    במקביל לדעתי יש מקום לאסור שימוש באנטיביוטיקה בלי בקרה בחקלאות – זה גם לא בריא שיש אנטיביוטיקה בחלב ובבשר שאנחנו אוכלים.
    אם היה פיקוח על אנטיביוטיקה במזון, למשל בדיקות ופסילה של מזון שמכיל שאריות אנטיביוטיקה , קנסות לחקלאים … זה היה עוזר.
    בעבר השתמשו בזרזי גדילה על בסיס הורמונים , זה נאסר, והיום עברו לאנטיביוטיקה , אז כמו שהאיסור הזה עזר בשימוש בזרזי גדילה הורמונליים זה יעזור אם יהיה איסור על אנטיביוטיקה.

  13. אנחנו לא יכולים לפקח על כול מגדל תרנגולות ופרות.הוא קונה שקים על גבי שקים של אנטביוטיקה לטיפול בזהומים כביכול ובו בזמן מפטם את החיות עם זה שהגדלו מהר וכך ישיג Time to market קצר.
    מה אבי ?נתחיל לפקח על היבואן של שקי האנטיביטיקה לחקלאות ?(גם הוא לא שם קצוץ! כסף כסף כסף)

    שוב-לעניות דעתי לא כדאי לי כחברת- תרופות להשקיע בפיתוח אנטיביוטיקה חדשה לנתינה מחוץ לבית-חולים
    בגלל מה שאמרתי להלן – החקלאים והיבואנים יפזרו מה טונות על טונות.

    לדעתי הכיוון הוא פיתוח תרופות חדשות רק לארון-תרופןת-נעול של בתי-החולים והחלפת כול הבגדים הסדינים מגבות ושמיכות בבתי-חולים לבד-קוטל-חיידקים

  14. בתי חולים מהווים המקום שבו מופצים החיידקים העמידים בין בני אדם במיוחד הפתוגניים והאופרטיוניסטים (אלה הכי מסוכנים כי הם גודלים על אדם בריא ובבית חולית תוקפים אנשים בעלי מערכת חיסונית חלשה לדוגמה סטפילוקוקוס אאוראוס ) .
    הטפילוקוקס אראוריאוס הוא חיידק שגודל על בני אדם ובעלי חיים ולא גורם שום נזק עד שהוא מגיע לפצע או צלקת של ניתוח, וגורם שם דלקת, אצל אדם חולה שגם המערכת החיסונית שלו חלשה הוא הופך למסכן חיים.
    האבולוציה הראשונית של החיידקים האלה במהלכה הם הופכים לעמידים לאנטיביוטיקה מתבצעת במשק החקלאי.

  15. מסכים איתך אבי ,אבל נגמר הכסף.
    מה עם התזה שלי של המשלת בתי החולים למדגרה מסוכנת והפיתרון הדחוף שיש לעשות שם ?

  16. הבעיה היא בחקלאות – שם משתמשים הכי הרבה באנטיביוטיקה- חיות משק כמו תרנגולות ופרות מקבלות טונות של אנטיביוטיקה סתם ככה כי זה "עוזר להם להשמין" .
    במשק החקלאי נפגשים סוגים רבים של חיידקים עם האנטיביוטיקות ובתהליך קוניוגציה וברירה טיבעית נוצרים חיידקים עמידים.
    תעשיית התרופות בעזרת המדע כמובן, מפתחים כל הזמן סוגים חדשים של אנטיביוטיקה.
    ההיסטוריה מלמדת שככל שהחיידקים מפתחים עמידות גם המדע מפתח סוגים חדשים של תרופות, מידי פעם יש איזה פיגור של המדע אחרי חיידק מסויים אבל אחרי כמה זמן הבעיה נפתרת .

  17. סהכ אני מבין היסוס חב' תרופות : מי ארצה להשקיע מליירדים ל10 שנים זמן חיי אנטיביטיקה חדישה.
    שוב : המחר לדעתי הוא הפיכה של כול איבזור ותשתית בתי-החולים לקוטלת חיידקים עוצמתית: בדים ,צבעים,ציפויים וכו'ל .

  18. בגלל השימוש הנרחב באנטיביוטיקה ולדעתי יהיה נרחב בסוף גם באנטיביטיקות החדשות,
    המפתח העיקרי נמצא במניעת הפצת חיידקים בתוך בית-החולים( בדים קוטלי-חיידקים,צבעים קוטלי-חיידקים,ריצוף כנ"ל,ומערכת-המיזוג-כנ"ל,והציפוי-של המיטות הריהוט והציוד-הרפואי.

  19. קץ השפעת האנטיביוטיקה הוא סכנה לאנושות כולה, לכן לדעתי צריך האו"מ, ליזום מכספי המדינות החברות בו, פיתוח תרופות חדשות שיבואו במקום האנטיביוטיקה (או כמובן תרופות אנטיביוטיות חדשות), ולהעביר במכרז את הפטנט לייצור וההפצה לחברות התרופות. הכסף שיתקבל יממן בהמשך פיתוח תרופות חדשות נוספות.

    אפשר כמובן גם לצאת למערכה חדשה במישור הסניטרי כולל השקעות בבתי חולים (הגדלת הרווח בין מיטות למשל) ובהסברה מונעת בעולם השלישי ובמדינת ישראל שבעניין זה היא חלק ממנו, אבל הסיכוי שזה יקרה קטן הרבה יותר.

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר.

לוגו אתר הידען
דילוג לתוכן