אטלס מתילציית הדנ"א: המפה הסודית של ההורשה

במחקר חדש שפורסם בכתב העת Nature Communications , חוקרים מהאוניברסיטה העברית בירושלים מיפו את סימון הדנ"א בשני עותקי הדנ"א – האמהי ואבהי – בתאי הגוף השונים. מתילציה, או סימון דנ"א בעזרת שייר מתיל (CH3), מאפשר לגוף להדליק ולכבות גנים שונים בסוגי תאים שונים, וכן לקודד ולשמור את הזהות התאית לאורך החיים.

במהלך המחקר התברר שישנם למעלה מ-34,000 אזורים בגנום האנושי שבהם רמת המתילציה בעותק הגן שהגיע מהאב שונה מזו שבעותק שהגיע מהאם. חלק מההבדלים נגרמים מהשונות הגנטית הטבעית שיש בין בני אדם, אבל חלק אחר קשור לתופעה של החתמה הורית גנומית (genomic imprinting), במסגרתה רק ההעתק  האמהי של גן מסויים אינו ממותל ולכן נותר פעיל, בעוד שהעותק האבהי ממותל ולכן מושתק (או להיפך). החתמה הורית נחקרה רבות בעבר, ומהווה דוגמה חשובה לתורשה לא גנטית (אפיגנטית) – מצב בו גן מסויים ״זוכר״ מאיזה הורה הגיע. להחתמה הורית יש משמעות קלינית במצבים בהם אדם יורש עותק מוטנטי של גן מאחד ההורים, אך העותק התקין מההורה האחר מוחתם, ולכן מושתק, למשל בסינדרומים כגון אנגלמן ופראדר-וילי. עם זאת, ההיקף המלא של התופעה לא היה ידוע עד כה.

המחקר, בהובלת פרופ' תומי קפלן והדוקטורנט יוני רוזנסקי מביה"ס להנדסה ולמדעי המחשב, ופרופ' יובל דור מבית הספר לרפואה, זיהה בגנום האדם כ-325 אלף אזורים שנחשדו ככאלו שמראים הבדלי מתילציה דרמטיים בין שני העותקים שיש בכל תא ותא. בנוסף, החוקרים מצאו כ-460 אזורים בגנום שנשלטים על ידי החתמה הורית – רבים מהם לא היו מוכרים עד היום. בחלק ניכר מהמקרים, הבדלי המתילציה בין העותק האבהי והאימהי מופיעים רק בסוגי תאים מסוימים, מה שמנע את גילויים עד כה.

דוגמה לכך קשורה לגן בשם CHD7, שמוטציה בעותק אחד שלו אחראית לתסמונת CHARGE – מחלה גנטית נדירה שמאופיינת בפגמים מגוונים בהתפתחות העוברית. החוקרים הבחינו שמתילציה המשפיעה על העותק האימהי מתרחשת  בחלק מהרקמות, אך לא בתאי דם – המקור הרגיל להפקת דנ״א מחולים. הממצא יכול להסביר את דגם התורשה הייחודי בסינדרום זה, שלא היה מובן עד כה, ולהציע מנגנון למחלות נוספות שמראות דגם הורשה שתלוי בהורה ממנו הגיעה המוטציה. 

לדברי פרופ' יובל דור , “העובדה שהחתמה הורית יכולה להיות מוגבלת לסוגי תאים ספציפיים עוזרת לנו להבין טוב יותר איך מנגנוני הבקרה על הגנים בגוף האנושי פועלים. זה פותח אופקים חדשים לחקר מנגנונים שבבסיס מחלות גנטיות, ואולי בעתיד יספק כלים מדויקים לאבחון וטיפול."

החוקרים נעזרו בריצוף הגנום המלא בשיטה המאפשרת לזהות היכן בכל מולקולת דנ"א נוסף סימון באמצעות מתיל, ופיתחו אלגוריתמים ללמידת מכונה שעזרו להם להבדיל בין העותק האבהי והאמהי בכל דגימה. כך התקבל אטלס מתילציה רחב, המהווה מאגר מידע חשוב עבור מחקר ביולוגי ורפואי, בדגש על חקר התורשה של מחלות גנטיות, והשפעתם של תהליכים אפיגנטיים על בריאותנו.