יכולת החישוב של מולקולות ביולוגיות היא בסיס למכונות זעירות שיוכלו לתקשר באופן ישיר עם תאים חיים
מאת: יעקב בננסון ואהוד שפירא
כשהגה המתמטיקאי הבריטי אלן טיורינג את רעיון מכונת החישוב האוניברסלית הניתנת לתכנות, הוא ייחס את המילה “מחשב” לאדם ולא לחפץ. השנה הייתה 1936, ואנשים שמקצועם היה “מחשב” עסקו בחישובים מייגעים של מספרים. המכונה שהגה טיורינג לביצוע עבודה זו – מכונה שתוכל לחשב כל בעיה הניתנת לחישוב – הניחה את התשתית למחקר התיאורטי של החישוב, והיא עודנה אבן היסוד של מדעי המחשב. אך טיורינג מעולם לא ציין מאילו חומרים יש לבנות אותה.
למכונה המחשבתית הטהורה של טיורינג לא היו חוטי חשמל, טרנזיסטורים או שערים לוגיים. הוא עצמו דמיין אותה כאדם המצויד בגיליון נייר אינסופי, בעיפרון ובספר הוראות פשוט. המחשב הבלתי נלאה שלו יקרא סמל מסרט הנייר, ישנה את הסמל, ואז יעבור לסמל הבא, על פי הכללים שנקבעו מראש, והוא ימשיך לעשות כן עד שלא יהיה אפשר עוד לפעול לפי שום כלל מן הכללים שבידו. מכונת החישוב האלקטרונית, שנבנתה בשנות ה-40 ממתכת ושפופרות ריק ולאחר מכן מרכיבי צורן, היא מן הסתם ה”זן” היחיד של מחשב לא אנושי שפגשו רוב האנשים, אך אין זו הצורה היחידה שמחשב יכול ללבוש.
יצורים חיים, למשל, מבצעים גם הם תהליכים פיזיקליים מורכבים בהכוונת מידע דיגיטלי. התגובות הביוכימיות, ובסופו של דבר פעולת בעל החיים השלם, נשלטות על ידי הוראות המאוחסנות בגנום של בעל החיים ומקודדות ברצפים של חומצות גרעין. כשמשווים בין מנגנוני המכונות הביומולקולריות התוך-תאיות שמעבדות את המידע השמור בדנ”א וברנ”א, ובין המנגנון של מכונת טיורינג, עולים קווי דמיון בולטים: שתי המערכות מעבדות מידע המאוחסן במחרוזת סמלים הלקוחים מאלף-בית קבוע, ושתיהן פועלות באמצעות תזוזה צעד-אחר-צעד לאורך המחרוזות, כשהן משנות או מוסיפות סמלים על פי מערכת כללים נתונה.
קווי דמיון אלה העניקו השראה לרעיון שמולקולות ביולוגיות יוכלו ביום מן הימים לשמש חומר גלם לזן חדש של מחשבים. למחשבים ביולוגיים כאלה לא יהיו בהכרח כוח חישוב או ביצוע טוב יותר במטלות מחשב מסורתיות. מכונות מולקולריות טבעיות, כמו הריבוזום, פועלות במהירות נמוכה, רק כמה מאות פעולות בשנייה, לעומת מיליארדי פעולות בשנייה של שערים לוגיים בכמה מההתקנים האלקטרוניים. אך למולקולות ביולוגיות יש יכולת מיוחדת: הן דוברות את לשון התאים החיים.
ההבטחה הגלומה במחשבים העשויים ממולקולות ביולוגיות טמונה ביכולת הגנוזה בהם לפעול בתוך סביבה ביוכימית, אפילו בתוך יצור חי, ולקיים פעולת גומלין עם סביבה זו באמצעות קלט ופלט בצורת מולקולות ביולוגיות אחרות. מחשב ביומולקולרי עשוי לפעול לדוגמה, כ”רופא” עצמאי בתוך תא. הוא יוכל לקבל כקלט אותות מהסביבה המעידים על מחלה, לעבד אותם באמצעות ידע רפואי שתוכנת לתוכו, ולהפיק כפלט אות או תרופה.
בשבע השנים האחרונות פעלנו להגשים את החזון הזה. הצלחנו ליצור אוטומטון ביולוגי עשוי דנ”א וחלבונים, שיכול לאבחן במבחנה את התסמינים המולקולריים של סוגי סרטן מסוימים ו”לטפל” במחלה באמצעות שחרור מולקולת תרופה. הוכחת הרעיון הייתה מלהיבה, הן משום שיש לה יישומים רפואיים בכוח, והן משום שהיא שונה לגמרי ממה שהיה בכוונתנו לבנות כשיצאנו לדרך.
מודלים של מולקולות
אחד מאתנו (שפירא) התחיל את מחקרו מתוך ההבנה שהפעולות הבסיסיות של מכונות ביומולקולריות מסוימות בתוך תאים חיים – זיהוי אבני בניין מולקולריות, חיתוך ואיחוי של מולקולות ביופולימרים, ותזוזה לאורך פולימר – עשויות לשמש, בעיקרון, לבניית מחשב אוניברסלי המבוסס על רעיון המכונה המושגית של טיורינג. פעולות החישוב של מכונת טיורינג כזו יתורגמו למונחים ביומולקולריים: “זיהוי” אחד, שני “פיצולים”, שתי “קשירות”, ותזוזה שמאלה או ימינה.
צ'רלס בנט מ-IBM חשב על הדברים האלה והציע מכונת טיורינג מולקולרית היפותטית כבר ב-1982. אותו עניינה הפיזיקה של צריכת אנרגיה, ולכן צפה שמולקולות ישמשו בבוא היום בסיס להתקני חישוב בעלי ניצולת אנרגיה טובה יותר.
ההדגמה הממשית הראשונה של כושר החישוב של מולקולות הייתה של לאונרד מ' אדלמן מאוניברסיטת דרום קליפורניה, שהשתמש בדנ”א כדי לפתור בעיה העומדת כמשימה כבדה לאלגוריתמים המסורתיים במחשבים. הבעיה, המוכרת בשם “המסלול ההמילטוני” או “בעיית הסוכן הנוסע”, היא למצוא את המסלול הקצר ביותר בין כמה ערים המקושרות זו לזו בקווי תעופה, כשבכל עיר מבקרים פעם אחת בלבד. הוא יצר מולקולות דנ”א שייצגו באופן סמלי את הערים והטיסות, ערבב טריליונים של מולקולות כאלה במבחנה, וקיבל תשובה בתוך דקות ספורות. למרבה הצער, נדרש לו הרבה יותר זמן לדוג את המולקולות המייצגות את הפתרון הנכון מתוך התערובת באמצעים שעמדו לרשותו אז. אדלמן חיכה לטכנולוגיות חדשות שיאפשרו ליצור מחשב מולקולרי מעשי יותר.
“בעתיד, ייתכן שהמחקר בביולוגיה מולקולרית יספק שיטות משופרות לטיפול במקרומולקולות,” כתב אדלמן ב-1994 במאמר מדעי ראשוני המתאר את ניסוי הדנ”א. “יש לקוות שהמחקר בכימיה יאפשר לפתח 'אנזימי מעצבים' סינתטיים. אפשר לדמיין, שבסופו של דבר יפותח מחשב רב-תכליתי עשוי מקרומולקולה יחידה, שתהיה מוצמדת לאוסף אנזימים דמוי ריבוזום שיפעל עליה.”
המטרה שהציב לעצמו שפירא הייתה לפתח תכנון לוגי קונקרטי להתקן כזה בדיוק, התקן שיוכל לתפקד כ”מפרט תפעולי” בסיסי לקבוצה רחבה של מכונות חישוב מולקולריות עתידיות. ב-1999 היה לו מודל מכני עשוי חלקי פלסטיק. בשלב זה חברנו יחד כדי להפוך את המודל למולקולות ממשיות.
לא רצינו לתקוף מיד את האתגר הקשה של בניית מכונת טיורינג מולקולרית. החלטנו לנסות תחילה לבנות מכונה פשוטה יותר, דמויית טיורינג, הקרויה אוטומטון סופי. המשימה היחידה של מכונה פשוטה זו הייתה לקבוע אם מחרוזת של סמלים או אותיות מתוך אלף-בית בן שתי אותיות, למשל “a” ו-“b”, מכילה מספר זוגי של b-ים. את הפעולה הזו יכול לבצע אוטומטון סופי בעל שני מצבים בלבד ו”תכנית” המכילה ארבע פקודות הקרויות כללי מעבר. אחד מאתנו (בננסון) הגה את הרעיון להשתמש במולקולת דנ”א כפולת גדיל לייצוג מחרוזת הקלט, ובארבע מולקולות דנ”א קצרות כפולות גדיל לייצוג כללי המעבר, או ה”תוכנה”, של האוטומטון, ובשני אנזימים טבעיים הפועלים על דנ”א, FokI וליגאז, כ”חומרה”.
הבעיה הלוגית העיקרית שהיה עלינו לפתור בתכנון האוטומטון הייתה איך לייצג את מצבי הביניים המשתנים של החישוב, המורכבים משני גורמים – המצב הפנימי הנוכחי של האוטומטון, ומצביע (pointer) אל הסמל במחרוזת הקלט העובר עיבוד. הצלחנו לעשות זאת באמצעות תכסיס נחמד: בכל אחד משלבי החישוב “עיכלה” החומרה האנזימתית את מולקולת הקלט, כך שהסמל המעובד נקטם והסמל הבא נחשף. מכיוון שהסמל ניתן לפיצול בשני אתרים שונים, כל אחת מהגרסאות שהתקבלו הייתה יכולה לייצג, נוסף על הסמל עצמו, אחד משני מצבים אפשריים של החישוב. לאחר מכן התברר לנו שרעיון דומה הציע פול רותמונד, סטודנט לשעבר של אדלמן, בשביל מכונת טיורינג מולקולרית.
ראוי לציין, שהמחשב שהציג הצוות שלנו ב-2001 פעל באופן עצמאי: לאחר שמולקולות הקלט, התוכנה והחומרה הוכנסו לתמיסה מתאימה במבחנה, התחיל החישוב ונמשך באיטרציות עד תומו בלי התערבות אדם.
בעודנו בודקים את המערכת הזאת, הבנו שאין היא פותרת רק את הבעיה המקורית שלשמה נוצרה – לקבוע אם סמל במחרוזת מופיע מספר זוגי של פעמים – אלא ביכולתה לעשות יותר מזה. לאוטומטון דו-מצבי ודו-סמלי יש שמונה צירופים אפשריים של סמל-מצב-כלל (23), ומכיוון שהתכנון שלנו היה מודולרי, יכולנו לממש בקלות את כל שמונת כללי המעבר האפשריים באמצעות שמונה מולקולות מעבר שונות. לפיכך, יכולנו לגרום לאוטומטון לבצע משימות שונות על ידי בחירת “תכנית” שונה – כלומר, תערובת שונה של מולקולות מעבר.
כשניסינו את האוטומטון המולקולרי הפשוט שלנו עם מגוון של תכניות, גם מצאנו דרך לשכלל עוד יותר את ביצועיו. אחד המבחנים היה ניסוי השמטה, שבו נבדקה פעולת האוטומטון לאחר הסרת רכיב אחד בכל פעם. כשהוצא הליגאז, האנזים המצמיד את מולקולת התוכנה למולקולת הקלט כדי לאפשר את זיהויה ופיצולה על ידי האנזים האחר, FokI, נראה שהתרחש בכל זאת חישוב מסוים. גילינו יכולת של FokI שלא הייתה ידועה קודם לכן, לזהות ולפצל רצפי דנ”א מסוימים גם אם שני גדילי המולקולה אינם צמודים זה לזה.
שמחנו לאפשרות המסתמנת להוציא את הליגאז מתכנון המחשב המולקולרי שלנו, כי פירוש הדבר היה הפחתת החומרה האנזימטית שלנו ב-50%. חשוב מכך, הליגאציה הייתה הפעולה היחידה בחישוב שצרכה אנרגיה, וביטולה היה מאפשר למחשב לפעול בלי מקור דלק חיצוני. כמו כן, בלי צעד הליגאציה, מולקולות התוכנה לא יתכלו במהלך החישוב, אלא יעברו מִחזור.
קבוצת המחקר שלנו נזקקה לחודשים של מאמץ מפרך וניתוח נתונים כדי להביא את המערכת נטולת הליגאז לכלל שלמות. בהתחלה הייתה יעילותה נמוכה מאוד, והיא נעצרה כבר אחרי צעד חישוב אחד או שניים. אבל האתגר החישובי והביוכימי הוסיף לדרבן אותנו, ובסופו של דבר מצא בננסון, בסיועם ובעצתם של רבקה אדר ועמיתים אחרים, את הפתרון המיוחל. בזכות שינויים קטנים אך מכריעים שהכנסנו ברצפי הדנ”א של האוטומטון, יכולנו לנצל את התכונה החדשה שגילינו ב-FokI ולהשיג קפיצה ניכרת בביצועי המחשב. ב-2003 כבר היה לנו מחשב עצמאי בר תכנות, שמולקולות הקלט שלו עצמן היו מקור הדלק היחיד שלו. לפיכך, המחשב יכול בעיקרון לעבד כל מולקולת קלט, בכל אורך שהוא, תוך שימוש במספר קבוע של מולקולות חומרה ותוכנה ובלי לכלות את האנרגיה שלו.
ואולם, מנקודת מבט חישובית, עדיין נראה האוטומטון שלנו כמו קטנוע לעומת הרולס רויס של המחשבים שאליו שאפנו: מכונת טיורינג ביומולקולרית.
דוקטור דנ”א
מכיוון שהאוטומטון הדו-מצבי הסופי היה פשוט מכדי להביא תועלת ממשית בפתרון בעיות חישוביות מורכבות, התייחסנו אליו כאל לא יותר מהדגמה מעניינת של רעיון המחשבים הביומולקולריים בעלי הפעולה העצמית הניתנים לתכנות, והחלטנו להמשיך הלאה. אך כשניסינו לבנות אוטומטונים מסובכים יותר, נתקלנו עד מהרה בבעיה שניצבה בפני אדלמן: “אנזימי המעצבים” שאליהם ערג עשר שנים קודם לכן עדיין לא היו קיימים.
לא ידוע על שום אנזים או תצמיד אנזימים טבעי שיכול לבצע את הזיהוי, החיתוך והאיחוי המסוימים ברצף עוקב ובגמישות הנחוצה כדי לממש את התכנון של מכונת טיורינג. יהיה צורך להתאים אנזימים טבעיים או להנדס אנזימים סינתטיים חדשים לגמרי. מכיוון שהמדע עדיין אינו מסוגל לכך, מצאנו את עצמנו עם תכנון של מכונת טיורינג ביומולקולרית, אך נאלצים לחכות עד שימציאו את החלקים הנחוצים לבנייתה.
משום כך חזרנו לאוטומטון הדו-מצבי שלנו, כדי לראות אם נוכל לפחות למצוא משהו שימושי שיהיה בכוחו לבצע. כבר חשבנו על הכיוון של יישומים רפואיים, ולכן תהינו אם ההתקן יוכל לבצע אבחון פשוט כלשהו, כמו למשל לקבוע אם נוכחת בסביבה מערכת תנאים המייצגת מחלה מסוימת.
למשימה זו די בשני מצבים: למצב האחד קראנו “כן” ולמצב האחר “לא”. האוטומטון יתחיל את החישוב במצב כן ויבדוק תנאי אחר תנאי. אם התנאי הנבדק נוכח, מצב הכן יישאר בעינו, אך אם התנאי אינו נוכח, האוטומטון יעבור למצב הלא ויישאר כך עד תום תהליך החישוב. כלומר, החישוב יסתיים בכן רק אם כל תנאי המחלה נוכחים. אם אחד התנאים אינו נוכח, ה”אבחון” יהיה שלילי.
כדי שהתכנון הלוגי הזה יעבוד, היה עלינו למצוא דרך לחבר את האוטומטון המולקולרי לסביבתו הביוכימית כך שיוכל לחוש אם תנאי מחלה מסוימים נוכחים. הרעיון הכללי שהסביבה יכולה להשפיע על הריכוז היחסי של מולקולות מעבר מתחרות – וכך להשפיע על החישוב – כבר הוצע בתכניות העבודה למכונת טיורינג המולקולרית. כדי להחיל את העיקרון הזה בחישת תסמיני מחלה, היה עלינו להפוך את נוכחותו או היעדרו של סמן מחלה לגורם הקובע את ריכוז מולקולות התוכנה המעידות על התסמין.
סוגי סרטן רבים מאופיינים ברמות לא תקינות של חלבונים כלשהם בתא, שהסיבה להן היא ביטוי יתר או ביטוי חסר של חלבון הפועל בגנים מסוימים. כשגן מבטא את החלבון המקודד בו, אנזימים בגרעין התא מעתיקים את הרצף שלו לגרסת רנ”א. תעתיק מולקולרי זה של הגן, הקרוי רנ”א שליח (mRNA), “נקרא” על ידי המבנה התאי הקרוי ריבוזום, שמתרגם את רצף הרנ”א למחרוזת חומצות האמינו הבונות את החלבון. לפיכך, רמות גבוהות מן הרגיל או נמוכות מן הרגיל של תעתיקי רנ”א שליח מסוימים יכולות ללמד על פעילות הגנים.
בננסון המציא שיטה שבה מולקולות מעבר מסוימות מקיימות אינטראקציה מועדפת עם רצפי הרנ”א שליח האלה. האינטראקציה, בתורה, משפיעה על יכולתה של מולקולת המעבר להשתתף בחישוב. ברמה גבוהה של רנ”א שליח המייצג מצב מחלה, תהיה נוכחות שלטת של מולקולת המעבר כן?כן, והדבר יעלה את הסיכוי שהמחשב ימצא שהתסמין נוכח. בפועל, אפשר להשתמש במערכת זו לכל מחלה הכרוכה ברמות לא תקינות של חלבונים הנובעות מפעילות גנים, ואפשר גם להתאים אותה לזיהוי של מוטציות מזיקות ברצפי רנ”א שליח.
כעת, כשלרשותנו מנגנון קלט לחישת תסמיני מחלה והמבנה הלוגי לביצוע האבחון, שאלנו את השאלה הזאת: מה על המחשב לעשות כשהוא מאבחן מחלה? תחילה רצינו שיפיק אות חזותי. ואולם, בעולם המולקולרי, המרחק בין הפקת אות ובין הצעד הלוגי הבא – מתן התרופה – אינו כה גדול. בנימין גיל, סטודנט בצוות שלנו, הציע ובנה מנגנון המאפשר למחשב לשחרר מולקולת תרופה בתגובה לאבחון חיובי.
אך תכניתנו עדיין לא הושלמה. שאלה מרכזית בתכנון חומרת מחשב היא איך לבנות מערכת מהימנה מרכיבים לא אמינים. הבעיה איננה ייחודית למחשבים ביולוגיים – היא תכונה מהותית של מערכות מורכבות; גם האמינות של התקנים מכניים יורדת ככל שהממדים קטנים ומספר הרכיבים גדל. במקרה שלנו, בהינתן אופיו ההסתברותי של החישוב וההתנהגות הלא מדויקת של מרכיבים ביומולקולריים, אין מנוס מכך שחלק מהחישובים יתנו אבחון חיובי גם בהיעדרם של חלק מתסמיני המחלה, או אפילו של כולם, וגם להפך. למרבה השמחה, התנהגות הסתברותית זו היא מדידה והדירה, כך שיכולנו לתת לה מענה באמצעות מערכת של בלמים ואיזונים.
יצרנו שני סוגים של מולקולות חישוב: האחת אמורה לשחרר תרופה כשהחישוב מסתיים במצב כן, והאחרת לשחרר חומר שמדכא את אותה תרופה כשהחישוב מסתיים בלא. באמצעות שינוי הריכוזים היחסיים של שני סוגי המולקולות, יכולנו לשלוט בסף הוודאות של האבחון. בעתיד, אם האוטומטון המולקולרי שלנו ישוגר למשימה רפואית, יהיה אפשר לתכנת אותו להפעיל שיפוט דומה.
זן חדש מפציע
התברר, שהקטנוע הפשוט שלנו נשא אותנו רחוק יותר משהאמנו שהוא יכול, ולכיוון שונה במקצת מזה שהתכוונו אליו. המחשב הביומולקולרי שלנו הודגם עד כה רק במבחנה. דימוי הסביבה הביולוגית שלו נעשה באמצעות הוספת ריכוזים שונים של מולקולות רנ”א ודנ”א והכנסת כל רכיבי האוטומטון לאותה המבחנה. כעת הצבנו לנו כיעדים לגרום לו לעבוד בתוך תא חי, לראות אותו מחשב בתוך התא ולהביא אותו לתקשר עם הסביבה.
החדרת האוטומטון לתוך התא היא אתגר כשלעצמו, כי רוב מערכות ההחדרה מיועדות או לדנ”א או לחלבון, ואילו המחשב שלנו מכיל את שניהם. עלינו למצוא אפוא דרך להחדיר את שניהם יחד. משוכה אחרת היא למצוא אמצעי לצפייה בכל היבטי החישוב בעת התרחשותם בתוך התא, כדי לוודא שהאוטומטון יכול לעבוד בלי שפעילויות התא יפריעו לצעדי החישוב, או שרכיבי המחשב ישפיעו על התנהגות התא בדרכים לא רצויות. ולבסוף, אנו תרים אחר אמצעים חלופיים ליצירת הקשר בין האוטומטון לסביבתו. עבודה עדכנית מאוד בחקר הסרטן מרמזת שמולקולות מיקרו-רנ”א, שהן מולקולות קטנות בעלות תפקודי בקרה חשובים בתאים, הן סמנים טובים יותר של המחלה, ועל כן התחלנו לשנות את תכנון המחשב שלנו כך ש”ידבר” עם מיקרו-רנ”א במקום עם רנ”א שליח.
אף שאנו רחוקים עדיין מהפעלת ההתקן שלנו בתוך תאים חיים, וּודאי ובוודאי על יצורים חיים, יש לנו הוכחת רעיון. הדגמת המבחנה שלנו, שקישרה תסמיני מחלה ביוכימיים ישירות לצעדי החישוב הבסיסיים של מחשב מולקולרי, הראתה שמחשב מולקולרי הפועל באופן עצמאי יכול לתקשר עם מערכות ביולוגיות ולבצע הערכות ביולוגיות בעלות משמעות. מנגנון הקלט שלו יכול לחוש את הסביבה שבה הוא פועל, מנגנון החישוב שלו יכול לנתח את הסביבה, ומנגנון הפלט שלו יכול להשפיע על הסביבה בדרך אינטליגנטית על סמך תוצאות הניתוח.
האוטומטון שלנו מילא אפוא את ההבטחה, שמחשבים ביומולקולריים יאפשרו פעולת גומלין ישירה עם העולם הביוכימי. הוא גם מחזיר את מדע החישוב אל חזונו המקורי של טיורינג. מכונות החישוב הראשונות נאלצו לסטות מהרעיון כדי להתאים לתכונותיהם של רכיבים אלקטרוניים. רק כמה עשרות שנים לאחר מכן, כשהחלו הביולוגים המולקולריים לחשוף את מנגנוני הפעולה של מכונות זעירות בתוך תאים חיים, זיהו בהן מדעני המחשב מערכות דומות לרעיון המופשט של טיורינג על החישוב.
אין בכוונתנו לטעון שמולקולות יחליפו את המכונות האלקטרוניות בכל משימות החישוב. לכל אחד משני זני המחשבים יש יתרונות משלו, והם יכולים להתקיים זה לצד זה. מכיוון שמולקולות ביולוגיות יכולות לגשת היישר אל המידע המקודד במולקולות ביולוגיות אחרות, יש להן התאמה טבעית למערכות חיות שלעולם לא תוכל להיות למחשבים אלקטרוניים. לפיכך, אנו סבורים שהניסויים שלנו מעידים על חשיבותו המהותית של זן חדש זה של מחשבים במגוון רחב של שימושים. המחשב הביומולקולרי מגלה אותות חיים.
מכונות חישוב: מושגיות וטבעיות
המתמטיקאי אלן טיורינג ראה בעיני רוחו את תכונותיו של מחשב מכני ב-1936, הרבה לפני שנראו ונחקרו מכונות מולקולריות תוך-תאיות. כשזוהו לאחר זמן מנגנוני הפעולה של האוטומטונים הזעירים של הטבע, התגלו קווי דמיון מפתיעים לרעיונותיו של טיורינג: שתי המערכות מאחסנות מידע במחרוזות של סמלים, שתיהן מעבדות את המחרוזות צעד אחר צעד, ושתיהן משנות או מוסיפות סמלים לפי כללים קבועים.
מכונת טיורינג
התקן היפותטי זה פועל על סרט מקודד מידע הנושא סמלים כגון . a ו-bיחידת בקרה עם יכולת קריאה/כתיבה מעבדת את הסרט, סמל אחר סמל, לפי הוראות שמספקים כללי מעבר, המתייחסים למצבה הפנימי של היחידה. כלל המעבר בדוגמה זו מכתיב אפוא שאם מצב יחידת הבקרה הוא 0 (SO ), והסמל הנקרא הוא a, היחידה צריכה לשנות את מצבה ל-1 (S1), לשנות את הסמל ל-b ולעבור מקום אחד שמאלה (L).
מכונה ביולוגית
הריבוזום, אברון בתא, קורא מידע המקוּדד בתעתיקי גנים הקרויים רנ”א שליח (mRNA) ומתרגם אותו לרצפי חומצות אמינו כדי ליצור חלבונים. האלף-בית הסמלי של של mRNA עשוי שלישיות נוקלאוטידים הקרויות קודונים, שכל אחד מהם מתאים לחומצת אמינו ספציפית. בעוד הריבוזום מעבד את גדיל ה-mRNA, קודון אחר קודון, מולקולות מסייעות הקרויות רנ”א מתאם (tRNA) מביאות את חומצות האמינו הנכונות. ה-tRNA מאשר את התאמת הקודון ואז משחרר את חומצת האמינו שתצטרף לשרשרת המתארכת.
סקירה כללית/ מחשבים חיים
– מכונות מולקולריות טבעיות מעבדות מידע בדרך דומה למכונת טיורינג, שהייתה מחשב מושגי מוקדם.
– אוטומטון דמוי טיורינג בנוי מדנ”א ואנזימים יכול לבצע חישובים, לקבל קלט ממולקולות ביולוגיות אחרות ולהוציא פלט של תוצאות מוחשיות, כגון אות או תרופה.
– מחשב עובד זה הבנוי מן המולקולות של קוד החיים מדגים את ייתכנות פעולתו ועשוי להתגלות ככלי רפואי רב ערך.
מודל של מכונת טיורינג מולקולרית
מכונת טיורינג עשויה מולקולות ביולוגיות תשתמש ביכולתן הטבעית לזהות סמלים ולחבר זו לזו תת-יחידות מולקולריות או לבקע את הקשרים ביניהן. מודל פלסטיק שבנה אחד המחברים (מימין) משמש כתכניות עבודה למערכת כזאת. הסמלים רשומים על אבני “מולקולות” צהובות. מולקולות תוכנה כחולות מציינות את מצב המכונה ומגדירות כללי מעבר. בליטות על האבנים מבדלות אותן פיזית.
איך זה עובד?
המכונה פועלת על מחרוזת של מולקולות סמלים. במיקום יחידת הבקרה באמצע מוגדרים הסמל ומצבה הנוכחי של המכונה.
בניית אוטומטון מולקולרי
מכיוון שיצורים חיים מעבדים מידע, החומרים והמנגנונים שלהם מתאימים לפעולות חישוב. מולקולת הדנ”א קיימת כדי לאחסן מידע באלף-בית של נוקלאוטידים. מנגנונים תאיים קוראים ומשנים את המידע באמצעות אנזימים ומולקולות אחרות. מערכת הפעלה זו נשענת על הזיקות הכימיות בין המולקולות, שבאמצעותן הן מזהות וקושרות זו את זו. בניית התקן דמוי מכונת טיורינג ממולקולות, פירושו אפוא תרגום של המושגים לשפת המולקולות.
מחשב מושגי פשוט, הנקרא אוטומטון סופי, יכול לנוע בכיוון אחד בלבד ויכול לקרוא סדרה של סמלים ולשנות את מצבו הפנימי על פי כללי מעבר. אוטומטון דו-מצבי יכול אפוא לענות על שאלות כן-לא על ידי מעבר בין שני מצבים המסומנים 1 ו-0. מצב האוטומטון בתום החישוב מייצג את התוצאה.
חומרי הגלם לאוטומטון מולקולרי כוללים גדילי דנ”א בהיערכויות שונות, המשמשים הן כקלט והן כתוכנה, ואת האנזים המפצל דנ”א, FokI, המשמש כחומרה. נוקלאוטידים, ששמותיהם המקוצרים הם A, C, G ו-T, מקודדים כאן הן את הסמלים והן את מצבה הפנימי של המכונה.
חישוב הפועל באופן עצמאי
תצמיד חומרה-תוכנה מזהה את צירוף המצב והסמל המשלים שלו על מולקולת הקלט. המולקולות מתחברות ויוצרות תצמיד חומרה-תוכנה-קלט, ואז FokI מפצל את מולקולת הקלט וחושף את הסמל הבא.
תצמיד חומרה-תוכנה חדש מזהה את המצב והסמל הבאים על מה שנשאר ממולקולת הקלט.
התגובות נמשכות עד ששום כלל אינו מתאים או עד שנחשף סמל הסיום.
בדוגמה זו, פיצולים חישוביים שהובילו לפלט הסופי (ימין רחוק) יצרו סמל סיום בן ארבעה נוקלאוטידים המציין מצב מכונה 0, שהוא תוצאת החישוב.
על המחברים
אהוד שפירא ויעקב בננסון התחילו בשיתוף פעולה לבניית אוטומטון מולקולרי ב-1999. שפירא הוא פרופסור במחלקות למדעי המחשב ולכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע, ומופקד הקתדרה הפרופסוריאלית על שם הארי ויינרב. שפירא כבר היה מדען רב הישגים במדעי המחשב וחלוץ תוכנה בעל עניין גובר בביולוגיה ב-1998, כשתכנן בפעם הראשונה מודל של מכונת טיורינג מולקולרית. בננסון, שאך השלים את לימודיו לתואר שני בביוכימיה בטכניון, היה בשנה שלאחר מכן לסטודנט לתואר דוקטור אצל שפירא. בננסון, כיום עמית במרכז באואר לחקר הגנום באוניברסיטת הרווארד שבארה”ב, עובד על כלים מולקולריים חדשים להשפעה על תאים חיים.
דוקטור דנ”א
לאחר שהראו שאוטומטון עשוי דנ”א ואנזימים יכול לבצע חישובי כן-או-לא מופשטים, רצו המחברים לתת להתקן שאילתה מעשית שבה הוא עשוי להיתקל בתוך תא חי: האם נוכחים בסביבה סמני מחלה? אם התשובה היא כן, האוטומטון יכול להפיק כפלט טיפול תרופתי פעיל. הרעיון החישובי הבסיסי לא השתנה מהתכנון הקודם: תצמידים של “תוכנת” מולקולות מעבר ו”חומרת” אנזימים מעבדים סמלים במולקולת אבחון, כשהם מפצלים אותה פעם אחר פעם וחושפים את הסמלים הבאים. כמו כן, למשימה החדשה נחוץ אמצעי שיאפשר לסמני המחלות ליצור קלט בשביל החישוב ומנגנונים שיוודאו את נכונות האבחון וינפיקו טיפול.
ועוד בנושא
A Mechanical Turing Machine: Blueprint for a Biomolecular Computer. Presented by Ehud Shapiro at the 5th International Meeting on DNA Based Computers, Massachusetts Institute of Technology, June 14–15, 1999. www.weizmann.ac.il
Programmable and Autonomous Computing Machine Made of Biomolecules. Y. Benenson, T. Paz-Elizur, R. Adar, E. Keinan, Z. Livneh and E. Shapiro in Nature, Vol. 414, pages 430–434; November 22, 2001.
An Autonomous Molecular Computer for Logical Control of Gene Expression. Y. Benenson, B. Gil, U. Ben-Dor, R. Adar and E. Shapiro in Nature, Vol. 429, pages 423–429; May
מדען ממכון ויצמן ומדענית מהטכניון נבחרה לרשימת ”מאה המדענים הצעירים המובילים בעולם“
