דיכאון, סוכרת ומה שביניהם

מחקר של מכון ויצמן מראה כי השימוש בתרופות בתרופות נוגדות דיכאון מחייב משנה זהירות, בעיקר כשמדובר בחולי סוכרת או באנשים בעלי נטייה לפתח את מחלת הסוכרת

אחת מתופעות הלוואי המוכרות של תרופות נוגדות דיכאון וחרדה מסוג מסוים, עמו נמנות, בין היתר, פרוזק וציפרלקס, היא השמנה. מחקר של מדעני מכון ויצמן למדע, בראשות פרופ’ יחיאל זיק, מראה כי תרופות מסוג זה עלולות לתרום להתפתחות סוכרת. ממצאי המחקר רומזים, כי השימוש בתרופות מסוג זה מחייב משנה זהירות, בעיקר כשמדובר בחולי סוכרת או באנשים בעלי נטייה לפתח את המחלה.

יחסי הגומלין בין תרופות נוגדות דיכאון מהסוג המעכב קליטת סרוטונין (המכונות SSRI) לבין השמנה, מוכרים היטב: עיכוב הקליטה של המוליך העצבי סרוטונין (המצוי, לדוגמה, בשוקולד), אשר אחראי לתחושה טובה וגם להגברת תיאבון, בתאי העצב של המוח, גורם לכך שרמתו במוח עולה. כתוצאה מכך נגרמת אכילה מוגברת המובילה להשמנה. זו המגפה הגדולה של העשורים האחרונים, ונזקיה כוללים, בין היתר, סיכון מוגבר להתפתחות סרטן, מחלות לב, ובעיקר סוכרת, כלומר חוסר יכולת של הגוף לווסת את רמות הסוכר.

בנוסף להשפעתן על תחושת התיאבון במוח, ממצאים שהצטברו באחרונה מעידים על קשר ישיר יותר בין תרופות נוגדות דיכאון לבין סוכרת, משום שהן גורמות לעמידות לאינסולין: מצב שבו תאי הבטא שבלבלב – שהם בית החרושת לאינסולין – אינם מצליחים למלא את תפקידם. באופן נורמלי, עליית רמת הסוכר בדם מובילה להפרשת אינסולין מתאי הבטא, אשר דואג להכניס את הסוכר לתוך תאי הגוף. במצב של עמידות לאינסולין נדרשת כמות גדולה מהרגיל של אינסולין כדי להכניס את הסוכר לתאים (זהו מקור השם “עמידות לאינסולין”). עמידות זו עלולה להידרדר להתפתחות סוכרת – כלומר לחוסר יכולת של הגוף לווסת את רמות הסוכר. אם כך, כיצד בדיוק גורמות תרופות מסוג SSRI לעמידות לאינסולין?

צוות המדענים ממכון ויצמן למדע ביקש לבדוק את האפשרות, שתרופות אלה משפיעות ישירות על תאי הבטא שבלבלב. לשם כך הם בחנו מקרוב את שרשרת האירועים המתחוללת לאחר קשירת אינסולין לקולטן שלו על תאי הבטא. הקולטן, שהוא למעשה אנזים מזרחן, כפי שגילה פרופ’ זיק במחקרו הבתר-דוקטוריאלי, בשנות ה-80 של המאה הקודמת, גורם לזירחון של חומצות אמינו מסוג טירוזין בחלבון מסוים (הקרוי IRS-2). בהמשך התגלה, כי זירחון זה הוא הראשון ברצף אירועים ביוכימיים המזרז את ייצור האינסולין ואת הפרשתו מתאי הבטא, ואחראי גם לשמירה על חיוניות גבוהה של התאים. לעומת זאת, במצב של עמידות לאינסולין, הנגרם בעקבות מצבי עקה או עודף של חומצות שומן בדם, נמצא כי מזורחנות חומצות אמינו אחרות, מסוג סרין, על החלבון IRS-2, וכך נגרם נתק בין שתי החוליות הראשונות בשרשרת, כלומר בין הקולטן לבין IRS-2, ושרשרת האירועים הביוכימיים מעוכבת. בעקבות זאת נדרשות כמויות גדולות במיוחד של אינסולין כדי שהמערכת תתפקד. כאשר העמידות מגיעה לדרגה קיצונית, שבה תאי הלבלב אינם מסוגלים לעמוד בעומס הכמויות הגדולות של אינסולין אותן הם נדרשים לייצר, ובשלב מסוים אף נהרסים ומתים, נגרמת סוכרת.

במחקר הנוכחי, שנעשה בתאי בטא של בני אדם ושל עכברים, גילו המדענים, כי בדומה למתרחש במצבי עקה, גם תרופות נוגדות דיכאון מסוג SSRI מפריעות לרצף האירועים המזרז את הפרשת האינסולין, וזאת באמצעות עיכוב החוליה הראשונה בשרשרת (כלומר, זירחון חומצות אמינו מסוג טירוזין, המצויה על IRS-2, על-ידי הקולטן לאינסולין). בהמשך גילו המדענים את המנגנון המדויק שבאמצעותומעכבות התרופות את IRS-2. מתברר, כי הן גורמות לזירחון האתרים המעכבים את פעילות החלבון – אותו מנגנון המופעל על-ידי עקה ועודף חומצות שומן בדם. ה”סוכן” שבאמצעותו משפיעות התרופות על IRS-2 הוא אנזים הקרוי GSK3β.

מלבד הפגיעה האנושה בתיפקוד תאי הבטא, התגלה כי התרופות נוגדות הדיכאון מובילות להרס של התאים, ובסופו של דבר למותם, באמצעות הפעלת מסלול “התאבדות” תאי (אפופטוזיס). הן עושות זאת באמצעות הפעלת שורה של אנזימים הגורמים לעקה ברשתית האנדופלסמתית – האברון התאי בו נוצרים החלבונים. כתוצאה מהעקה מצטברות ברשתית האנדופלסמתית כמויות גדולות של חלבונים לא תקינים. בסופו של דבר, כשהתא “מבין” כי אינו יכול לפתור את הבעיה, הוא מעדיף להתאבד – ולהקריב את עצמו למען שלמותו של האורגניזם כולו. תאי הבטא בלבלב הולכים ונהרסים, דבר שמפחית במידה ניכרת את רמות האינסולין בגוף ואת יכולתו לווסת את רמות הסוכר. ממצאי המחקר התפרסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Journal of Biological Chemistry.

פרופ’ זיק: “תרופות מסוג SSRI מעודדות השמנה, וגם, כפי שהראינו במחקר הזה, מעודדות עמידות לאינסולין וגורמות להפחתה בהפרשת אינסולין. לכן הן עלולות להאיץ את ההידרדרות ממצב של עמידות לאינסולין למחלת הסוכרת. ייתכן כי בעקבות ממצאים אלה יהיה צורך לבחון את השימוש בתרופות אלה, ואולי לפתח דרכים שימנעו את ההשפעה המזיקה שלהן”.

את המחקר ביצעו רועי יצחק, ד”ר סיגלית בורה-חלפון ודיאנה גורביץ, מקבוצתו של פרופ’ זיק, במחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, ביחד עם אלה שאינסקיה מהיחידה לשירותים ביולוגיים ופרופ’ יחיאל לבקוביץ מהמרכז לבריאות הנפש “שלוותה”.