מודל חישובי של חילוף חומרים ברקמות אנושיות

המודל שפותח באוני ת”א ובהשתתפות חוקרים אמריקנים מאפשר לעקוב אחר ההיבט המטאבולי של עשר רקמות בריאות לרבות הלב * פרופ' איתן רופין מאוניברסיטת ת”א שעמד בראש המחקר שפורסם בנייצ'ר ביוטכנולוג'י: ניתן יהיה לפתח מודלים לכל מחלה ולנסות תרופות בסימולציה

מודל ממוחשב שפיתח צוות חוקרים בראשותו של פרופ' איתן רופין מאוניברסיטת ת”א, יוכל לסייע לביצוע סימולציה של חילוף החומרים ברקמות שונות בגוף האדם, לצורך מחקר מחלות רבות. כך עולה ממאמר המתפרסם היום בכתב העת Nature Biotechnology.

בנוסף לרופין השתתפו במחקר תומר שלומי שהיתה זו עבודת הדוקטורט שלו, מורן קבילי, וכן שני חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו – מרקוס הרגרד וברנרד פלסון החברים בקבוצה שפרסמה מחקר שהמודל הנוכחי מהווה המשך ופירוט שלו.

המחקר חושף את התפקיד המרכזי שיש לתהליכי בקרה שונים בקביעת הדפוס המטבולי הרקמתי. המודל מצליח לחזות בהצלחה את השיוך הרקמתי של תהליכים מטבולים, גנים ומטבוליטים רבים. הונח אפוא יסוד חישובי שיאפשר בעתיד מחקר רחב-היקף של הפרעות ומחלות מטבוליות רבות ברקמות שונות, וביניהן מחלות כמו סכרת והשמנה, מחלות מטבוליות גנטיות, מחלות ניורו-דגנרטיביות כמו אלצהיימר, ושינויים אופייניים בחילוף חומרים המתרחשים במחלות ממאירות.

בשיחה לאתר הידען מסביר פרופ' רופין כי הגביע הקדוש של הביולוגיה החישובית הוא בניית מודלים ממוחשבים של מערכות ביולוגיות שיש לנו בהן עניין. “החזון הוא שאם יהיה לנו תיאור טוב של מערכות ביולוגיות כאלה בתוך המחשב נוכל לעשות ניסויים בסימולציה במקום בבעלי חיים או תרביות אנושיות, או בתהליכי פיתוח תרופה.”

“עם זאת אנו רחוקים מפיתוח סימולציה לתא חי, משום שיש היבטים רבים לפעילותו של תא ולו הפשוט ביותר – אפילו תאי השמר. לפיכך המשימה שלנו צנועה יותר – מדידת אחד הפרמטרים הללו, אמנם אחד המרכזיים שבהם – חילוף החומרים, ובניית מודל אמין שלו.”

מהיכן הרעיון?

כרגיל במדע אנו יושבים על כתפי ענקים. לפני כשנה וחצי התפרסם ב-PNAS, מאמר של קבוצה אמריקנית שהיא אחת המובילות בעולם בתחום המחקר החישובי של המטבוליזם שתיאר את המודל הראשון של מטבוליזם בבני אדם. זו היתה עבודה מדהימה שהשקיעו בה הרבה שנים והרבה אנרגיה. הם מצטטים במחקר לא פחות מ-1,500 מאמרים שקראו ועשו סקירה כדי לבנות את המודל והם ערכו לו מבדקי תקפות (ולידציה) ראשונים. אבל המודל שהם פיתחו הוא מודל גנרי, הוא לא מתאר את חילוף החומרים ברקמה ספציפית. האדם הוא יצור רב תאי ורב רקמתי. מה שאנחנו עשינו בעבודה הנוכחית הוא לפתח על בסיס התשתית של העבודה שלהם מודלים ספציפיים לחילוף חומרים בבני אדם לרקמות ספציפיות. בין השאר המוח, הלב, הכבד, הכליה וכיוב'.”

“לאחר שפיתחנו את המודלים הספציפיים הללו עשינו להם ולידציה על ידי כך שאספנו מהספרות את כל הידע הקיים היום על חילוף החומרים שמתרחש ספציפית ברקמות הללו והראנו שהניבויים של המודל באמת תואמים את הידע הנוכחי. בנוסף סיפקנו תחזיות חדשות ההולכות מעבר לידע הידוע כיום ומאפיינות את המצב המטבולי של רקמות גוף בריאות.”

ביטוי גנים במחלות

“השיטה שלנו מאפשרת בהינתן ידע מסוים על ביטוי גנים לבנות תיאור כזה לכל רקמה שנרצה. פיתחנו בפועל סימולציה לעשר רקמות אבל הצגנו שיטה בסיסית שמאפשרת לעשות זאת בהינתן מידע של ביטוי גנים לכל רקמה. בנוסף לגנים הבריאים המודל מאפשר לנו לתאר ולחקור את השינויים במצב המטאבולי במחלות שונות. להמון מחלות יש השלכות בתחום חילוף החומרים כשהבולטים הם השמנה וסכרת – מארת העולם המערבי, ויש גם למעלה מ-300 מחלות גנטיות אם כי נדירות המתרחשות כתוצאה מפגם בגן האחראי על חילוף החומרים, לדוגמה פניל קטונוריה, או מחלת הפול אצל יהודים מזרחיים.”

“מעבר למחלות הללו יש גם מחלות אחרות שחילוף חומרים ממלא בהן תפקיד מרכזי – בראש ובראשונה מחלות נוירו-דגנרטיביות כמו אלצהיימר ופרקינסון שם מתרחש מוות תאי, אבל מה שמחולל את המוות התאי זה תהליך שנקרא אפופטוזיס שאחד הטריגרים המרכזיים שלו הם הפרעות בחילוף החומרים במיטוכונדריה. למדנו גם על שינויים מטאבוליים שמתרחשים בתאים ממאירים. לכן לתיאור המטאבולי שאנחנו נותנים לרקמות השונות טומן בתוכו את האפשרות לנסות לחקור ולהבין טוב יותר בצורה חישובית מה קורה במחלות הללו מהבחינה המטאבולית.”

קרדיט לחוקרים

“צריך לתת קרדיט לשני הסטודנטים – תומר שלומי ומורן קבילי שעשו את עיקר העבודה.” אומר פרופ' רופין. “שלומי מסיים את עבודת הדוקטורט באוניברסיטת ת”א וקיבל ישר משרה כאיש סגל בטכניון, וקבילי שסיימה את שני תאריה במסלול הייחודי לביואינפורמטיקה באוניברסיטת ת”א, סיימה את המאסטר ונסעה לעשות דוקטורט בהארוורד במחלקה לביולוגיה של מערכות. השותפים האחרים מרקוס הרגארט וברנרד פלסון הם שותפים אמריקנים מהקבוצה המובילה בעולם בתחום חילוף חומרים חישובי והיא זו שפיתחה את המודל ההומאני הבסיסי, ממנו יצאנו, כך רואים את הבין תחומיות הנדרשת לסוג מחקר כזה.”

ומה התוכניות לעתיד?

פרופ' רופין מסכם: “המודל שפיתחנו מהווה רק נקודת התחלה. מדובר במודל מקורב שטעון המשך שיפור ודיוק ודרושה עוד עבודה רבה. מדובר במדע בסיסי ונדרשת עוד עבודה רבה, והיא נמשכת כל העת הן על ידינו והן על ידי קבוצות אחרות בעולם.”