סגור, פתוח, סגור

מדעני מכון ויצמן הצליחו לזהות, באמצעות שיטה חדשנית שפיתחו, שני מצבים סגורים מוגדרים היטב של קצות חלבוני Hsp90, והראו כי החלבון נותר סגור לאחר הפעלתו * החלבון Hsp90 מהווה 1%-2% מכלל החלבונים בגופנו והוא מקיים קשרי גומלין עם יותר מ-200 חלבונים אחרים

מימין: ד״ר עקיבא פיינטוך, פרופ׳ דניאלה גולדפרב וד״ר אנג'ליקי ג'יאנוליס. ראו חלבון סגור. צילום: דוברות מכון ויצמן
מימין: ד״ר עקיבא פיינטוך, פרופ׳ דניאלה גולדפרב וד״ר אנג'ליקי ג'יאנוליס. ראו חלבון סגור. צילום: דוברות מכון ויצמן

כמו חלבונים רבים אחרים בגוף שלנו, Hsp90 פושט ולובש צורה בעקבות שינויים כימיים בתא החי. על אף שכיחותו הגבוהה בתאים שלנו וחיוניותו למגוון תהליכים המתרחשים בהם – עד כה לא היה ידוע כיצד בדיוק משתנה המבנה של Hsp90 בתגובה לתרחישים שונים. באחרונה הצליחו מדעני מכון ויצמן למדע לצפות בשינויים מבניים אלה באמצעות שיטה חדשנית שפיתחו. תוצאות המחקר, שפורסמו בכתב-העת המדעי "רשומות האקדמיה האמריקאית למדעים" (PNAS), עשויות לתרום הן לחקר פעולתו של חלבון מרכזי זה והן לפיתוח תרופות הממוקדות בו.

החלבון Hsp90 מסייע לחלבונים אחרים לכל אורך מחזור חייהם: כ"חלבון סוכך" (chaperone), הוא מאפשר לחלבונים חדשים להתקפל למבנה המרחבי התקין שלהם; כ"חלבון עקת חום" (מכאן גם שמו – Heat Shock Protein), הוא מייצב חלבונים אחרים בתגובה למצבי עקה; בסוף דרכם, הוא מעורב גם בפירוקם של חלבונים – ובנסיבות מסוימות, הוא עלול אף לסייע לתאי סרטן לשגשג. חלבון רב-תכליתי זה הוא דימר – מבנה המורכב משתי מולקולות נפרדות אך זהות. לכל אחת משתי המולקולות המרכיבות את הדימר שלושה חלקים: אחד משלושת החלקים – זה שבאמצעותו שתי המולקולות מחוברות זו לזו – הוא קבוע יחסית, בעוד שני החלקים האחרים גמישים ויכולים להיפתח או להיסגר לפי הצורך. כדי שחלקים אלה ייסגרו, נדרשת אנרגיה בדמות ATP – המולקולה המספקת אנרגיה לכל צורות החיים הידועות בכדור-הארץ. בתהליך הפירוק של ATP, המכונה הידרוליזה, נקשרת מולקולת ATP לחלבון בעזרת יון מגנזיום; קשירה זו גורמת ל-ATP לאבד את אחת מקבוצות הפוספט שלה ולהפוך תוך כדי כך ל-ADP.

המדענים הבינו זה מכבר כי יש צורך בתצורה הסגורה כדי ש-Hsp90 ייכנס לפעולה, אך לא היה ידוע אם החלבון נותר סגור לאחר התגובה הכימית עם ATP או שהוא נפתח מחדש עם תום התגובה. שאלה זו נוגעת בלב-לבה של פעולת החלבון והיא מהותית גם לפיתוח תרופות הממוקדות בו. מחקרים קודמים שניסו לענות על שאלה זו הניבו תוצאות סותרות או לא חד-משמעיות. פרופ' דניאלה גולדפרב מהמחלקה לפיסיקה כימית וביולוגית במכון היא מבכירי המומחים בשיטה לחקר הדינמיקה של חלבונים גדולים ומורכבים, דוגמת Hsp90. השיטה כוללת חיבור זוג מולקולות פראמגנטיות קטנות, המשמשות כתגים מגנטיים זעירים, לנקודות על-גבי החלבון – ומדידת המרחק בין תגים אלה באמצעות תהודה מגנטית אלקטרונית (EPR). שיטה זו מאפשרת למדוד את המרחק בין זוגות תגים, וכך ליצור מיפוי של תנועת החלבונים והשינויים המבניים המתרחשים בהם. חשוב מכך, שיטה זו מאפשרת לחקור חלבונים בסביבתם הטבעית – בתוך תאים חיים.

חרף כל יתרונותיה, שיטה זו לא הצליחה עד כה לאפשר תצפיות טובות על התצורות הפתוחות/סגורות בקצות החלבון Hsp90. הסיבה: בהיותם גמישים מעט בעצמם, הקשרים המחברים את התגים למולקולת החלבון, הקשו על החוקרים להבחין בין תנועה שמקורה בתגים ובין תנועה שמקורה בחלבון עצמו. כדי להתגבר על מכשלה זו, העלו פרופ' גולדפרב וחוקרת בתר-דוקטוריאלית בקבוצתה, ד"ר אנג'ליקי ג'יאנוליס, רעיון מקורי שהתגלה כמוצלח: להחליף את המגנזיום ביסוד אחר – מנגן; מנגן (ורק הוא) יכול להחליף את המגנזיום מבלי לשבש את פעולת החלבונים. אף שהפעילות של יוני מגנזיום ומנגן זהה, בשונה מהמגנזיום, מערכות EPR מסוגלות לקלוט את האות של הספין האלקטרוני במנגן. יותר מכך – בניגוד לתגים המגנטיים, יון המנגן מוטמע במבנה החלבון, ולכן המדידה לא תקלוט תנועה עודפת מלבד תנועת החלבון עצמו.

בסיוע צוות היחידה לפרוטאומיקה מבנית של המכון בראשות ד"ר שירה אלבק, הצליחו החוקרות לענות על השאלה הפתוחה ולהראות כי בתמיסה, Hsp90 אכן נותר סגור לאחר התגובה הכימית הראשונית, אם כי בתצורה מעט שונה. "זה היה מאתגר להבחין באותות של המנגן, אך הצלחנו לזהות שני מצבים סגורים מוגדרים היטב של קצות חלבוני ה-Hsp90, האחד עם ATP והשני עם ADP", מספרת פרופ' גולדפרב. "בזכות הציוד המתקדם במעבדה שלנו, מדידות בשדות מגנטיים גבוהים והמומחיות של ד"ר עקיבא פיינטוך, הצלחנו לשרטט בבירור את המרחקים השונים בין שני חלקי החלבון".

מכיוון שהתגובות הכימיות שבהן מעורבים ATP ומגנזיום הן מהנפוצות ביותר ביצורים חיים, השיטה עשויה להתגלות כמועילה בגילוי הדינמיקה גם של חלבונים אחרים. לגבי Hsp90, פרופ' גולדפרב מקווה שהממצאים החדשים יקדמו את ההבנה של חלבון חיוני זה ויסייעו לפתח תרופות המגבילות את פעילותו בתאים סרטניים ובמצבים אחרים.

החלבון Hsp90 מהווה 1%-2% מכלל החלבונים בגופנו והוא מקיים קשרי גומלין עם יותר מ-200 חלבונים אחרים.

שיתוף ב print
שיתוף ב email
שיתוף ב whatsapp
שיתוף ב linkedin
שיתוף ב twitter
שיתוף ב facebook

3 תגובות

  1. דר. עקיבא פיינטוך הוא בטח הבן של המרצה פיינטוך, הנדסת חשמל, אוניברסיטת בן גוריון בנגב.

  2. הנושא עצמו מעניין ביותר, אבל מה קרה לעריכה? יש כל כך הרבה משפטם חוזרים!

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר.

דילוג לתוכן