כשלון ניסוי התינוקות שעברו עריכת גנים בסין מוכיח שאיננו מוכנים לעריכת גנים של עוברים אנושיים

בניסוי עריכת גנים אנושיים באמצעות מערכת CRISPR אך המומחים אומרים כי היו הרבה סימני שאלה, הן אתיים והן מדעיים וכי לא בטוח שהם בכלל הצליחו להביא לעולם בנות חסינות מפני HIV 

מאת דימיטרי פרין, מרצה בכיר באוניברסיטת קווינסלנד לטכנולוגיה וגאטן בורגיו, גנטיקאי ומנהיג קבוצות, בית הספר למחקר רפואי של ג’ון קרטין, האוניברסיטה הלאומית האוסטרלית

לפני יותר משנה העולם היה המום מהניסיון של הביופיזיקאי הסיני הי ג’יאנקוי להשתמש בטכנולוגיית CRISPR כדי לשנות עוברים אנושיים ולהפוך אותם לעמידים ל-HIV, מה שהוביל ללידתן של התאומות לולו וננה.

כעת, נחשפו פרטים מכריעים במהדורה שפורסמה לאחרונה בקטעים מהמחקר, שעוררו שורה של חששות לגבי אופן שינוי הגנום של לולו וננה.

כיצד עובד CRISPR

CRISPR היא טכניקה המאפשרת למדענים לערוך עריכה מדויקת לכל DNA על ידי שינוי הרצף שלו. כשמשתמשים ב-CRISPR ניתן להשתיק גן על ידי הפיכתו לבלתי פעיל, וניתן גם להשיג שינויים ספציפיים, כגון הוספה או הסרה של פיסת DNA מסויימת.

עריכת גנים באמצעות מערכת CRISPR מסתמכת על קשר בין שתי מולקולות. האחת היא חלבון, שנקרא Cas9, האחראי ל”חיתוך ” ה-DNA, המולקולה השניה היא מולקולת RNA קצרה (חומצה ריבונוקלאית) שמפעילה את Cas9 למצב שבו הוא אמור לחתוך.

המערכת זקוקה גם לעזרה מהתאים שנערכם. נזק ל-DNA מתרחש באופן תדיר, ולכן תאים נדרשים לתקן את ה-DNA באופן קבוע. מנגנוני התיקון הנלווים לכך הם אלו המאפשרים למחוק ולהכניס שינויים בעת ביצוע עריכת הגנים.

כיצד שונו הגנומים של לולו וננה

הי ג’יאנקוי ועמיתיו כיוונו לגן CCR5, שמאפשר לנגיף ה-HIV להיכנס לתאי הדם הלבנים (לימפוציטים) ולהדביק את האדם.

גרסה אחת של CCR5, המכונה CCR5 Δ32, חסרה מחרוזת מסוימת של 32 “אותיות” של קוד DNA. וריאנט זה מופיע באופן טבעי באוכלוסיית האדם, ומביאה לרמת עמידות גבוהה לסוג הנגיף ה-HIV הנפוץ ביותר.

הצוות רצה לשחזר את המוטציה הזו באמצעות הפעלת CRISPR על עוברים אנושיים, במטרה להפוך אותם עמידים לזיהום בנגיף HIV. אך הדבר לא התרחש כמתוכנן, וישנן כמה דרכים שעשויות לגרום לכשלון.
ראשית, אף על פי שטענו בתמצית המאמר שלהם שלא פורסם כי הם משחזרים את המוטציה CCR5 האנושית, במציאות הצוות ניסה לשנות את CCR5 למוטציה Δ32. כתוצאה מכך הם יצרו מוטציות שונות, שהשפעותיהן אינן ידועות. ייתכן שבסופו של דבר לא תהיה לגופן של התאומות עמידות ל-HIV וייתכנו גם השלכות נוספות. באופן מדאיג, הם לא בדקו אף אחד מהדברים והמשיכו עם השתלת העוברים. זה לא מוצדק.

אפקט הפסיפס

מקור שני לשגיאות יכול היה להיות שהעריכה לא הייתה יעילה לחלוטין. המשמעות היא שלא בהכרח כל התאים בעוברים אכן נערכו. כאשר לאורגניזם יש תערובת של תאים ערוכים ולא ערוכים, הדבר מכונה “פסיפס”. אמנם הנתונים אינם זמינים אך נראה כי לולו וננה הם פסיפס. זה גורם לכך שפחות סביר להניח כי התינוקות שהגנים שלהם נערכו יהיו עמידים ל-HIV. הסיכון לפסיפס היה צריך להיות סיבה נוספת לא להשתיל את העוברים. יתר על כן, לעריכה יכולות להיות השפעות בלתי מכוונות במקומות אחרים בגנום.

בעת תכנון ניסוי CRISPR, צריך לבחור את ה-RNA “המדריך” כך שרצפו יהיה ייחודי לגן שאליו אתה מכוון. עם זאת, חיתוכים “מחוץ למטרה” עדיין יכולים להתרחש במקומות אחרים בגנום, במקומות שיש להם רצף דומה.
הי ג’יאנקוי וצוותו בדקו תאים מהעוברים הערוכים ודיווחו רק על שינוי אחד מחוץ למטרה. עם זאת, בדיקה זו חייבה לדגום את התאים אשר כבר לא היו עוד חלק מהעוברים – שהמשיכו להתפתח. לפיכך, התאים הנותרים בעוברים לא נבדקו, וייתכן שהיו בהם שינויים מחוץ למטרה.

זו לא אשמת הצוות, מכיוון שתמיד יהיו מגבלות באיתור מחוץ למטרה ופסיפס, ואנחנו יכולים לקבל רק תמונה חלקית. עם זאת, אותה תמונה חלקית הייתה צריכה לגרום להם להשהות את הניסוי.

רעיון רע להתחיל

תיארנו כמה סיכונים הקשורים לשינויים שנעשו בעוברים, שיכולים להיות מועברים לדורות הבאים. עריכה של עוברים מוצדקת רק מבחינה מוסרית במקרים שבהם היתרונות עולים בבירור על הסיכונים. מלבד סוגיות טכניות, החוקרים אפילו לא התייחסו לצורך רפואי שאינו מסופק.

בעוד אביהן של התאומות היה נשא HIV ואמן היתה נקיה, יש כבר דרך מבוססת למנוע מאב נשא HIV להדביק עוברים. אנשי הצוות אכן השתמשו גם בשיטת שטיפת הזרע. היתרון היחיד של ניסיון לשנות את הגנים, אם הוכח, יכול היה להיות בסיכון מופחת לזיהום בנגיף האיידס אצל התאומות בהמשך החיים. אך ישנן דרכים קיימות ובטוחות יותר לשלוט בסיכון לזיהום, כמו קונדומים ובדיקת חובה של תרומות דם.

השלכות לעריכת גנים כתחום מדעי

לעריכת גנים יש יישומים אין-סופיים. אפשר לדוגמה לייצר בדרך זו צמחים כמו בננת Cavendish עמידים יותר למחלות הרסניות. השימוש בעריכת גנים יכול למלא תפקיד חשוב בהתאמה של צמחים לשינויי אקלים. בתחום הבריאות, אנו רואים כבר תוצאות מבטיחות עם בעריכת תאים סומטיים (כלומר, שינויים שאינם עוברים בתורשה של התאים של החולה עצמו) : בטא תלסמיה ואנמיה חרמשית.

עם זאת, אנו פשוט לא מוכנים לעריכת גנים של עוברים אנושיים. הטכניקות שלנו אינן מספיק בשלות ויש מספיק שיטות אחרות, כמו בדיקה גנטית לפני ההשתלה, שיכלו לתת מענה.

יש גם עדיין עבודה רבה בתחום הרגולציה. היו קריאות של מדענים פרטנים לאסור על עריכת עוברים כולל בפאנלים של מומחים מארגון הבריאות העולמי ועד אונסק”ו. עם זאת, לא נוצר שום קונצנזוס.
חשוב שדיונים אלה יעברו לשלב השני, בו יש מקום לדיון ולמודעות של בעלי עניין אחרים, כמו קבוצות חולים ואף הציבור כולו.
למאמר ב-The Conversation

עוד בנושא באתר הידען:

• הנדסה גנטית וכלאיים בין בעלי חיים ובני אדם: כיצד מובילה סין פילוג עולמי במחקר שנוי במחלוקת
• על סדר היום – מדוע עוברים אינם צריכים להיות מחוץ לתחום
• חוקרים ישראלים פיתחו שיטה שתאפשר איתור של אלפי מחלות גנטיות בעוברים בתחילת ההיריון באמצעות בדיקת דם של האם