חוקרים מהמרכז למדעי הבריאות באוניברסיטה של מדינת לואיזיאנה גילו כיצד הפרודה ATP מפורקת בתאים, ומספקים לראשונה אי-פעם את התמונה הברורה של תגובת המפתח המאפשרת לתאים חיים לתפקד ולשגשג.
“ATP הינה הדלק של החיים. היא מטבע האנרגיה – המאגר החשוב ביותר של אנרגיה כימית ומכאנית במערכות ביולוגיות,” מסביר Sunyoung Kim, הפרופסור שהוביל את המחקר שפורסם בכתב-העת המדעי Journal of Biological Chemistry.
מזה עשורים שמדענים חוקרים ומנסים להבין במלואה את התגובה החיונית הזו, אולם, עד עתה, הם לא הצליחו להבין כיצד חלבונים בתאים החיים מקבלים את האנרגיה ומשתמשים בה.
בצורתה המקורית, מכילה פרודת ATP שלוש קבוצות זרחה. למרות שידוע מזה זמן מה שבכדי שהפרודה תפורק יש צורך שקבוצת הזרחה השלישית תגיב עם קבוצת הידרוקסיד, או פרודת מים ש”איבדה” אחד מהפרוטונים שלה, לא ידוע מה בדיוק מרחיק את הפרוטון הזה, הצעד המביא לשחרור המטען של ה- ATP – האנרגיה. הצוות בחר לחקור משפחה מסוימת של “מכונות” חלבוניות המפרקות את ה- ATP – הקִינֵזִינים (kinesins).
הקינזינים (הערך בוויקיפדיה) הינם מכונות ביולוגיות זעירות הפועלות בדומה למנועי מכוניות, מסביר החוקר הראשי, ונעים הלוך ושוב על-פני מסלולים תאיים האחראיים למספר תפקודים חשובים בתא, כגון חלוקת תא ושינוע חומרים.
“בחרנו בקינזינים מאחר והם ה”מנועים” החלבוניים הפשוטים ביותר הידועים לנו. בדר”כ, חלבונים המפרקים ATP גדולים מאוד ומכילים רכיבים נעים רבים לשם ביצוע עבודה מכאנית,” מסביר החוקר. “ככל שהמערכת קטנה ופשוטה יותר, כך נוכל לאסוף יותר מידע לגביה בפרטי פרטים.”
הצוות הצטמצם עוד יותר ובחר בקינזין האנושי Eg5 שהכרחי לחלוקת תאים – תקינים ולא-תקינים כאחד – ומהווה יעד מעניין של תרופות נוגדות-סרטן מהדור הבא. דיכוי פעילותו התקינה של קינזין זה, ע”י שיבוש יכולתו לפרק ATP, אולי יוכל למנוע התפתחות סרטן, ומספר מעכבים מסוג זה נמצאים עתה במבדקים קליניים.
בכדי לקבל הבנה מפורטת לגביי פעילותו המדויקת של החלבון, הצוות השתמש בקריסטלוגרפיית קרני-רנטגן בכדי להפיק מבנה תלת-מימדי שבו ניתן לצפות בכל הקשרים ומיקומי האטומים השונים. האתגר, בכל זאת, היה ללכוד את החלבון במהלך שרשרת השלבים שבה משתחררת האנרגיה באמצעות אילוצו להגיב ולהיקשר לפרודת חיקוי של ATP, כזו שלא תאפשר את הרחקתה של קבוצת הזרחה, ובחינת החלבון “התקוע” ביתר פרוט.
לדבריו של אחד מהחוקרים, לכידת החלבון הקשור לפרודת החיקוי של ה- ATP די קשה. לפני ניסיונותיהם של צוות מחקר זה, רק שלושה ניסיונות אחרים לעשות זאת הצליחו. ועדיין, כל ההצלחות הללו היו בלתי-מספקות מאחר והן לא הצליחו להראות כיצד בדיוק מתרחש השלב הראשון של פרוק ה- ATP. מכשלה נוספת טמונה בעובדה כי ברוב המקרים חלבוני קינזין טהורים נמצאו מכילים את אחד מתוצרי הפרוק של ATP – ADP (אדנוזין די-זרחתי).
“אמרנו לעצמנו: ‘אתם יודעים מה? לא נראה כי פשוט אפשר להכניס את חיקוי ה- ATP לחלבון טהור שכבר קשור ל- ADP. חשבנו שנצטרך להוציא קודם את ה- ADP. כך בדיוק פועל החלבון במצבו הטבעי,” אומר החוקר. “כך, שבמקום לאלץ את החלבון לחרוג מרצף השלבים הרגיל שלו בפרוק ATP, שלפנו החוצה קודם את ה- ADP ואז גרמנו לו להגיב עם חיקוי ה- ATP. ואז, הפלא ופלא – קיבלנו את התשובה הרצויה.” הממצא המפתיע היה בכך שהחלבון משתמש באוסף פרודות מים לשם ניצול אנרגית התגובה.
“ידע קודם הוביל אותנו להכרה כי החומר הפעיל שיוזם את תחילת תהליך הפרוק של ה- ATP צריך להיות רכיב המצוי בתוככי החלבון, רכיב כגון חומצת אמינו,” מציין החוקר. אולם, זו לא הייתה חומצת אמינו כלל ועיקר – זו הייתה פרודת מים שנייה אשר משכה את הפרוטון מפרודת המים הראשונה.
“כל אחת מפרודות מים אלו מחוברת לחלק אחר בחלבון ובאופן רגיל הן קשורות בחוזקה אחת לשנייה תוך חיבור שני חלקי החלבון המרוחקים באמצעות גשר מולקולארי,” מסביר החוקר. “המידע שבידנו מראה כי כאשר פרודת המים השנייה תולשת את הפרוטון מפרודת המים הראשונה, פרוטון זה מועבר לאורך גשר זה. שלב זה גורם לשני חלקי החלבון השונים המחוברים ע”י הגשר להיפתח ואז מתקבלת התנועה של החלבון.” תנועה פנימית זו מניעה את ננו-המכונה לאורך המסלול שלה, תופעה המאפשרת לה לבצע את פעילותה החשובה.
“למרות פשטותה היחסית של פרודת המים, היא עדיין מפתיעה ומבצעת פעולות מתוחכמות, ואני עדיין נפעם שמצאנו כי היא מהווה את החלק החשוב במנגנון פעילותו של מנוע חלבוני,” אומר אחד מהחוקרים.
הצוות מקווה כי באמצעות הבנה ברורה של מנגנון פעילותן של מכונות ביולוגיות מדענים יצליחו להבין טוב יותר כיצד נעים מרכיבים שונים בתוככי התאים, דבר שיאפשר להם להבין מערכות מיתוג (הפעלה/כיבוי) ולפתח תרופות חדשניות שיוכלו למנוע ולהיאבק טוב יותר במחלות שונות.
“אנו מאמינים כי רבים מהחלבונים, אם לא כולם, המשתמשים באנרגיה המתקבלת מפרוקה של פרודת ATP פועלים בדרך זהה או דומה,” מסביר החוקר הראשי.
2 תגובות
אפשר להבין מדוע בחרתם לשים תמונה שלה במקום תמונה של הפרודה..:-)
מגניב. מעניין אם חשבו על המנגנון הזה ואז הוכיחו או שבמקרה עלו עליו. יש בו הרבה הגיון (אם כי היית מצפה שהחלבון לא יסתפק במולקולת מים אחת לצורך חשיפת ההידרוקסיד מהמים והרחקת הפרוטון כי אם ישתמש בכמה מולקולות כאלה שיתקרבו לאתר הפעיל שבו נמצאת גם מולקולת המים ואז משיכת הפרוטון תהיה מהירה ויעילה יותר. מצד שני, אם זה עובד עם מולקולת מים אחד – דיינו.
מרתק