בקרה ביולוגית ומינהל תקין

מדעני מכון ויצמן למדע חושפים את המנגנונים ההיררכיים המפקחים על תיפקודו של המטען הגנטי, וקובעים את הארגון הגנומי

לא כולם מעריכים אותה, אבל ביורוקרטיה היא מנגנון נחוץ לשמירה על התיפקוד התקין של החברה: ועדות-על מרכזות את עבודתם של משרדים ממשלתיים, אשר בתורם מפקחים על פעילות אגפים, מחלקות ועובדים יחידים, כאשר ועדות חקירה מתמנות לחקירת כשלים. כל אלה יוצרים ארגון מסועף, בעל קשרי-גומלין מורכבים. היצורים החיים פיתחו גם הם, במהלך האבולוציה, היררכיה רב-שכבתית המפקחת על פעילות המטען הגנטי שלהם. רשת הבקרה הגנטית הזו יוצרת מנגנון קפדני ורגיש, האחראי להפעלת הגנים הנכונים בזמן הנכון.

הרמה הנמוכה של ביורוקרטיית התא כוללת את “גורמי השיעתוק”, שהם חלבונים אשר מפקחים על תהליך השיעתוק, כלומר, על ייצורן של מולקולות אר-אן-אי על פי המידע האצור בדי-אן-אי. המולקולה הנוצרת בתהליך זה, הקרויה אר-אן-איי-שליח, יוצאת מתוך גרעין התא אל החלל התוך-תאי, בו מצויים מפעלי החלבונים – הריבוזומים – המתרגמים את המידע הגנטי ויוצרים על פיו את החלבונים.

שרשרת ביורוקרטית של תהליכי בקרה מלווה את התהליך הזה לכל אורכו, כך שייצור החלבונים יכול להיעצר בכל אחד משלבי הדרך. אחד מהגורמים המבקרים הוא קבוצה של מולקולות מיקרו-אר-אן-אי (microRNAs). מולקולות אלה, שזוהו רק באחרונה, מורכבות מרצפים קצרים מאוד של אר-אן-אי, ותפקידן במערך הבקרה הוא השתקת האר-אן-אי-שליח. מולקולות המיקרו-אר-אן-אי מזהות אתר מטרה על גבי האר-אן-אי-שליח, נצמדות אליו הודות להתאמה ברצף הבסיסים של שתי המולקולות – ובכך בולמות את תהליך ייצור החלבון.

ד”ר יצחק פלפל מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן למדע, פרופ' משה אורן מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא, ותלמידי המחקר רעות שלגי ודניאל לייבר, ביקשו להבין את “המבנה הארגוני” של רשת הבקרה, הכוללת את הגנים, את גורמי השיעתוק ואת מולקולות המיקרו-אר-אן-אי. הם ניתחו נתונים של קשרי הגומלין בין אלפי גנים, מאות מולקולות מיקרו-אר-אן-אי ומאות גורמי שיעתוק. באמצעות תוכנת מחשב מורכבת הם ניסו לקבוע את מבנה הרשת השלמה, לאפיין את תכונותיה העיקריות, ולאתר “מבנים משניים” המשובצים בתוך מבנה הרשת הכללי. “מוטיבים חוזרים” אלה, צירופי מרכיבים שמופיעים ברשת שוב ושוב, העניקו למדענים רמזים חשובים באשר לדרך הפעולה של הארגון הגנומי. ממצאיהם פורסמו באחרונה בכתב העת PloS Computational Biology.

המדענים הצליחו לגלות ברשת שני סוגי מבנים. בקבוצה הראשונה כלולות שתי מולקולות מיקרו-אר-אן-אי הפועלות
במשותף כדי להשתיק גן או קבוצת גנים. ד”ר פלפל משווה את המבנים מהסוג הזה למערכות אוטומטיות מתקדמות: “הדבר דומה למערכת שמסוגלת לנטר שני פרמטרים שונים, כמו למשל מערכת קירור אוטומטית הבודקת טמפרטורה ולחות, ומפעילה את המנוע רק כאשר שניהם גבוהים. באופן דומה, ייתכן שמבנים משולבים של מיקרו-אר-אן-אי מאפשרים לתאים לקבל החלטות המבוססות על יותר מסוג אחד של מידע”.

קבוצה שנייה של מבנים כללה צמדים של גורם שיעתוק ומיקרו-אר-אן-אי. בחלק מהמבנים האלה היו גורמי השיעתוק נתונים לבקרת המיקרו-אר-אן-אי, ובאחרים התהפך סדר הבקרה, וגורמי השיעתוק ביקרו את פעילות המיקרו-אר-אן-אי. בחלק מהצמדים הייתה הבקרה הדדית, ופעלה בשני הכיוונים. בהמשך בדקו המדענים את משמעות הממצאים שלהם ברקמות ובאיברים, וגילו כי רמה גבוהה של מיקרו-אר-אן-אי מסוג מסוים מלווה ברמה גבוהה של גורם השיעתוק המתאים באותה רקמה או איבר. המדענים סבורים, שלצמדים המורכבים מגורם שיעתוק ומיקרו-אר-אן-איי נודעת חשיבות גדולה בתהליכי התפתחות. “ההתפתחות תלויה בהפעלת קבוצות של גנים בתיזמון מדויק, מה שעלול לחייב רמות שליטה נוספות”, אומרת תלמידת המחקר רעות שלגי. “כדי לאפשר את התיאום ההדוק בין הפעלת גנים והשתקת גנים, ייתכן שנוצר מעין מנגנון השהיה, אשר סוגר את קו ייצור החלבונים תוך פרק זמן מחושב לאחר תחילת פעילותו”.

ממש כפי שמעקב אחרי פתקים ומיזכרים עשוי לחשוף את מוקדי הכוח בארגון ביורוקרטי, כך הכרת מפת יחסי הגומלין בין המרכיבים השונים של רשת הבקרה הגנטית תסייע למדענים להבין את תיפקודו של הגנום. ממצאים אלה עשויים לקדם מחקרים רבים בתחומים שונים, בעיקר בביולוגיה התפתחותית, וכן מחקרים העוסקים במחלות שבהן מעורבות קבוצות גנים.

קצרים

רוב “השתקות הגנים” (כלומר עצירת תהליך יצירת חלבון על-פי גן מסוים), שמתחוללות לאחר סיום שלב השיעתוק, אינן נגרמות על-ידי חלבונים, אלא על-ידי אר-אן-אי. תגלית מפתיעה זו זיכתה את אנדרו פייר וקרייג מלו בפרס נובל בפיסיולוגיה או רפואה לשנת 2006. למעשה, פרויקט המיפוי והפיענוח של גנום האדם הראה, שרק כאחוז אחד מהדי-אן-אי שבגנום האדם מקודד לייצור חלבונים. חלק גדול מ-99 האחוזים הנותרים משועתק למולקולות אר-אן-אי הקרויות בשם הכללי “אר-אן- אי בלתי-מקודד”. מולקולות אלה משתתפות בבניית מבנים תאיים חשובים, כמו הריבוזום, או ב”וועדות הביורוקרטיות” המבקרות את הפעילויות השונות בתא. גורמים מבקרים אלה כוללים מולקולות אר-אן-אי קטנות המתערבות בתהליכים שונים (small interfering RNA – siRNA), ומיקרו-אר-אן-אי. עד היום זוהו כ-500 מולקולות מיקרו-אר-אן-אי שונות, אך המדענים סבורים כי מספרן הכולל מגיע לכאלף, וכי הן משפיעות על ביטויים של אלפי גנים.

מילון מקוצר

* מיקרו-אר-אן-אי (microRNA): מולקולות קצרות וחד-גדיליות של אר-אן-אי, המבקרות את פעילותם של גנים שונים באמצעות השתקת האר-אן-אי-שליח לאחר שיעתוקו.

* אר-אן-אי-שליח (mRNA): מולקולה חד-גדילית שמכילה את ההוראות הגנטיות לייצור חלבון. משמשת כספר וראות לייצור חלבונים בריבוזום.

* הפרעת/התערבות אר-אן-אי (RNAi, RNA interference): הפסקת תהליך הביטוי של גן מסוים באמצעות חסימת התהליך או פירוק האר-אן-אי-שליח.

* אר-אן-אי-מפריע קטן (siRNA): מולקולות אר-אן-אי דו-גדיליות, המפריעות לביטוי גנים.

* גורם שיעתוק: חלבון שאחראי על הנעת תהליך ההעתקה של צופן הדי-אן-אי למולקולת אר-אן-אי.