חוקרים מהאוניברסיטה העברית ומיוניברסיטי קולג' לונדון פיתחו טיפול נוגד חמצון המבוסס על נשאי AAV. הרצף הטיפולי מופעל בתגובה לפעילות חשמלית חריגה במוח. ביותר ממחצית החולדות שטופלו נמנעו הפרכוסים, ובשאר החיות הם פחתו במידה ניכרת
ריפוי גני ניסיוני, המופעל בתגובה לפעילות חשמלית חריגה במוח, מנע פרכוסים ביותר ממחצית החולדות שטופלו והפחית במידה ניכרת את הפרכוסים בשאר החיות. את הטיפול פיתחו חוקרים מהאוניברסיטה העברית בירושלים, בשיתוף חוקרים מיוניברסיטי קולג' לונדון.
הטיפול מבוסס על נשאים נגיפיים מסוג AAV, שנועדו להוביל לתאי המוח רצף גנטי המגביר את מנגנוני ההגנה מפני עקת חמצון. המערכת תוכננה כך שהרצף הטיפולי יופעל בעיקר בתאים המשתתפים בפעילות החשמלית החריגה, ולא יפעל בעוצמה קבועה בכל תאי המוח.
התוצאות התקבלו במודל של אפילפסיה בחולדות. מדובר בשלב קדם קליני, ועדיין לא ידוע אם הטיפול יהיה בטוח ויעיל בבני אדם.
אפילפסיה היא אחת המחלות הנוירולוגיות השכיחות בעולם. היא מאופיינת בהתקפים חוזרים, הנגרמים מפעילות חשמלית מוגברת ובלתי מבוקרת בקבוצות של תאי עצב במוח.
ביטויו של ההתקף תלוי באזור שבו מתחילה הפעילות החריגה ובמידת התפשטותה. התקף עשוי להתבטא בפרכוסים, בקפיצות שרירים, בהפרעות ראייה או תחושה, בניתוק זמני מן הסביבה או באובדן הכרה.
לדברי ד"ר תאופיק שיח' אחמד מבית הספר לרוקחות באוניברסיטה העברית, לכשליש מן החולים באפילפסיה אין טיפול תרופתי שמונע את הפרכוסים או מפחית אותם במידה מספקת. משום כך יש צורך בפיתוח גישות טיפול חדשות.
המעגל המזיק של עקת החמצון
במעבדתו של ד"ר שיח' אחמד חוקרים את הקשר בין אפילפסיה לבין עקת חמצון. זהו מצב שבו נוצרת בתאים כמות גדולה של מולקולות פעילות המכונות רדיקלים חופשיים, ומערכות ההגנה של התא אינן מצליחות לנטרל אותן.
רדיקלים חופשיים נוצרים גם כחלק מפעילותו הרגילה של התא, בין היתר בתהליכי הפקת אנרגיה. כאשר הם נוצרים בכמות גדולה מדי, הם עלולים לפגוע בחלבונים, בקרומי התאים ובחומר הגנטי.
הפעילות החשמלית החריגה המתרחשת בזמן התקף אפילפטי מגבירה את צריכת האנרגיה ואת העומס המטבולי בתאי העצב. בעקבות זאת עשוי לעלות ייצור הרדיקלים החופשיים ולהיגרם נזק חמצוני.
הנזק עלול לפגוע בתפקוד תאי העצב ולהגביר את נטייתה של הרשת העצבית לפעילות חריגה נוספת. כך עשוי להתפתח מעגל שבו ההתקפים מגבירים את עקת החמצון, וזו תורמת בתורה להחמרת המחלה.
לדברי ד"ר שיח' אחמד, עדיין נחקרת השאלה אם הפרכוסים מגבירים תחילה את ייצור הרדיקלים החופשיים, או אם הרדיקלים עצמם תורמים להתפתחותם של התקפים נוספים. העדויות הקיימות מצביעות על כך ששני התהליכים עשויים להזין זה את זה.
שני יעדים מרכזיים במערכת ההגנה של התא
החוקרים התמקדו בשני גורמים המשפיעים על מאזן החמצון בתאים.
הראשון הוא Nrf2, חלבון מסוג גורם שעתוק. כאשר הוא מופעל, הוא מעודד ביטוי של גנים רבים הקשורים למערכות ההגנה מפני עקת חמצון. כך הוא מסייע לתאים לייצר אנזימים וחלבונים המנטרלים מולקולות מחמצנות ומסייעים בתיקון נזקים.
הגורם השני הוא NADPH Oxidase, משפחה של אנזימים המייצרים מולקולות חמצן פעילות. בזמן פעילות חשמלית חריגה עלולה פעילותם לתרום לייצור מוגבר של רדיקלים חופשיים.
גישה טיפולית אפשרית יכולה לפעול אפוא בשני כיוונים: להגביר את פעילות Nrf2 ואת מנגנוני ההגנה נוגדי החמצון, או להפחית את פעילות NADPH Oxidase ואת יצירת הרדיקלים החופשיים.
טיפול גני המופעל לפי דרישה
במחקר, שנתמך במענק של הקרן הלאומית למדע, בחנו החוקרים טיפול המבוסס על נשאים מסוג Adeno-associated virus, המכונים בקיצור AAV.
נשאים אלה עוברים הנדסה כך שישמשו להובלת חומר גנטי לתאים. הם אינם מיועדים להתרבות בגוף או לגרום למחלה.
בטיפול גני רגיל, הרצף הטיפולי עשוי להמשיך לפעול בתאים במשך זמן רב. הדבר עשוי להיות יתרון, אך הוא גם עלול לגרום לכך שהמערכת תפעל כאשר אין בה צורך.
כדי לשפר את השליטה בטיפול, פיתחו החוקרים מערכת לפי דרישה. נשאי ה-AAV נשאו מתג גנטי הרגיש לפעילות עצבית מוגברת.
כאשר הפעילות החשמלית בתא תקינה, הביטוי של הרצף הטיפולי נשאר נמוך. כאשר מתחילה פעילות חריגה הדומה לזו המתרחשת בהתקף אפילפטי, המתג מופעל ומגביר את מנגנוני ההגנה נוגדי החמצון.
אין פירוש הדבר שהנגיף עצמו מתעורר או מתחיל להתרבות. הנשא נשאר בתא, ואילו המתג הגנטי הוא שמפעיל את הרצף הטיפולי.
לדברי החוקרים, היתרון המרכזי של השיטה הוא האפשרות להפעיל את הטיפול בתאים המעורבים בהתקף, תוך צמצום ההשפעה על תאים בריאים בסביבתם.
פחות רדיקלים חופשיים ופחות מוות תאי
החוקרים בדקו את השפעת הטיפול באמצעות שיטות מיקרוסקופיות, ביוכימיות והיסטולוגיות.
בתאי המוח של החולדות שטופלו נמדדה עלייה בפעילות מנגנוני ההגנה נוגדי החמצון. במקביל נוצרו פחות רדיקלים חופשיים בהשוואה לחולדות שלא קיבלו את הטיפול.
התאים שטופלו סבלו גם מפחות נזק חמצוני ומפחות מוות תאי.
באמצעות צילומי מיקרוסקופיה יכלו החוקרים לבדוק ברמת התא הבודד את ריכוז הרדיקלים החופשיים ואת פעילותם של מנגנוני ההגנה. ירידה בריכוז הרדיקלים העידה על כך שהטיפול חיזק את יכולתו של התא להתמודד עם עקת החמצון.
הפרכוסים נמנעו ביותר ממחצית החולדות
השינוי ברמת התא לווה גם בשיפור במהלך המחלה.
לפי החוקרים, ביותר ממחצית החולדות שקיבלו את הטיפול לא נצפו פרכוסים. אצל שאר החולדות שטופלו פחתה תדירות הפרכוסים במידה ניכרת, בהשוואה לקבוצת הביקורת.
החומר שנמסר אינו כולל את מספר החולדות בכל קבוצה, את משך המעקב או את שיעור ההפחתה המדויק. נתונים אלה נחוצים להערכת עוצמת התוצאה ויידרשו להצגה מלאה בפרסום המדעי.
גישה שונה מן התרופות המקובלות
הטיפול החדש אינו מכוון בראש ובראשונה לעצירת הפעילות החשמלית החריגה, כפי שעושות תרופות רבות נגד אפילפסיה.
תרופות מקובלות מנסות להפחית את עוררותם של תאי העצב או להגביר את הפעילות המעכבת במוח. הטיפול הגני שנחקר נועד בעיקר להפחית את הנזק הביולוגי שנוצר בעקבות ההתקפים.
לדברי ד"ר שיח' אחמד, המטרה היא למנוע את הנזק החמצוני ואת המוות התאי שנגרמים בשל הרדיקלים החופשיים. בדרך זו מקווים החוקרים להפחית את החמרת הפרכוסים, את התפתחות העמידות לטיפול ואת הפגיעות הקוגניטיביות שעלולות להיגרם ממחלה שאינה מאוזנת לאורך זמן.
טיפול אפשרי באזורים שאי אפשר להסיר בניתוח
בחלק מן החולים עם אפילפסיה מוקדית העמידה לתרופות ניתן לשקול ניתוח להסרת האזור שממנו מתחילים ההתקפים.
ניתוח אינו אפשרי כאשר המוקד נמצא באזור החיוני לשפה, לתנועה, לזיכרון, לראייה או לתפקודים חשובים אחרים.
ריפוי גני ממוקד עשוי בעתיד לאפשר טיפול בתאים הנמצאים באזורים כאלה בלי להסיר את הרקמה כולה. זהו אחד היתרונות האפשריים של טיפול המופעל ברמת התא.
הדרך לניסוי בבני אדם עדיין ארוכה
עד כה נבדקה השיטה בחולדות ובתרביות תאים בלבד. תוצאות במודל של בעל חיים אינן מבטיחות שטיפול יהיה בטוח או יעיל בבני אדם.
לפני מעבר לניסוי קליני יהיה צורך לקבוע את המינון המתאים, את אזורי ההזרקה, את משך השפעת הטיפול ואת הסיכון לתגובה חיסונית או לשינויים בלתי רצויים בתפקוד תאי העצב.
יהיה צורך גם לוודא שהמתג הגנטי אינו מופעל במצבים רגילים שבהם מתרחשת פעילות מוחית מוגברת, כגון למידה, מאמץ גופני או עוררות רגשית.
לדברי החוקרים, עד כה לא נצפו בחולדות תופעות לוואי חריגות. עם זאת, הבטיחות והיעילות יצטרכו להיבחן בקפדנות לפני שניתן יהיה לבדוק את הטיפול בבני אדם.
המחקר מציע כיוון חדש לטיפול באפילפסיה: לא רק ניסיון לדכא את הפעילות החשמלית החריגה, אלא גם הגנה ממוקדת על תאי המוח מפני הנזק שהיא גורמת.
שאלות ותשובות
מהו ריפוי גני לאפילפסיה?
תשובה: זוהי גישה ניסיונית שבה מחדירים לתאי מוח חומר גנטי שנועד לשנות את פעילותם, לייצר חלבון טיפולי או לחזק מנגנוני הגנה תאיים.
האם החוקרים הזריקו נגיפים הגורמים למחלה?
תשובה: לא. נעשה שימוש בנשאים נגיפיים מהונדסים מסוג AAV, שנועדו להוביל חומר גנטי ואינם אמורים להתרבות או לגרום למחלה.
מה פירוש טיפול לפי דרישה?
תשובה: הרצף הטיפולי אינו פועל באותה עוצמה כל הזמן. הוא מחובר למתג גנטי המגיב לפעילות חשמלית חריגה ומגביר את הביטוי הטיפולי בעיקר בתאים הפעילים בזמן התקף.
מהו Nrf2?
תשובה: זהו גורם שעתוק המפעיל גנים רבים הקשורים להגנה מפני עקת חמצון ולניטרול מולקולות מחמצנות.
האם הטיפול עוצר ישירות את ההתקף?
תשובה: מטרתו העיקרית היא להפחית את עקת החמצון ואת הנזק לתאים. השפ
עה זו עשויה לסייע בהפחתת הפרכוסים ובהאטת החמרת המחלה.
האם הטיפול כבר נוסה בבני אדם?
תשובה: לא. המחקר נמצא בשלב קדם קליני ונערך בחולדות ובתאים.
