באוניברסיטה העברית ובתמיכת מענק מהקרן הלאומית למדע, מחקר בעוברי דג זברה בוחן כיצד שינוי טמפרטורה “מסובב את כפתור המהירות” של ההתפתחות, אילו תהליכי RNA נשארים ביחסים קבועים בין מינים, ואיך תנאי קצה חושפים רגישויות גנטיות נסתרות
“בשעות הראשונות אחרי ההפריה העובר תלוי בחומרים שהוא קיבל מהאמא,” אומרת ד״ר מיכל רבני מהמחלקה לגנטיקה במכון למדעי החיים ע״ש אלכסנדר סילברמן באוניברסיטה העברית. החומרים האלה כוללים מולקולות רנ״א (RNA) שהאם “מטעינה” לביצית מראש. הרנ״א האימהי הוא כמו סט הוראות זמני: הוא מפעיל את התהליכים הראשונים, עוד לפני שהעובר מתחיל לייצר רנ״א משלו.
עובר לעצמאות מאמא
ואז מגיע רגע קריטי. כדי להמשיך להתפתח, העובר חייב לעבור מניהול “אימהי” לניהול עצמי: להפעיל את הגנום שלו, ולפרק במקביל את הרנ״א שהגיע מהאם. “כדי שההתפתחות תוכל להמשיך מעבר לשעות המוקדמות, העובר צריך להשתלט על התהליך,” אומרת רבני, “ולשם כך, הוא צריך לפרק את המידע שהגיע מהאמא.”
המעבדה של רבני חוקרת בעזרת מענק מהקרן הלאומית למדע את המעבר הזה בעוברי דג זברה. זו מערכת נוחה במיוחד: העוברים מתפתחים מחוץ לגוף האם, בתוך ביצים שקופות, וגם העובר עצמו שקוף. אפשר בקלות לראות מה קורה, ויש הרבה ביצים בכל הטלה, כך שניתן לבצע ניסויים מדויקים על קבוצות גדולות.
מה השאלה? אילו תהליכים בתחילת החיים רגישים לשינויים סביבתיים, ואילו מנגנונים שומרים על יציבות?
חוקי קצב שמפתיעים גם כשכל מין מתקדם במהירות אחרת
החדשנות הראשונה במחקר היא נקודת המבט. במקום לשאול רק “מתי” העובר מפרק את הרנ״א האימהי, החוקרים בדקו “איך היחסים בין תהליכי הפירוק נשמרים”. הם השוו בין מינים שונים – בני אדם, עכברים, דגים וצפרדעים – וגילו דפוס עקבי למרות פערים עצומים במהירות ההתפתחות. “אם יש מולקולת רנ״א אחת שמתפרקת מהר פי שתיים ממולקולה אחרת בדג,” אומרת רבני, “אותו יחס נשמר גם בבני אדם, גם בעכברים, גם בצפרדעים.”
במילים פשוטות: אם נדמיין את ההתפתחות כמו סרט, אצל דג הזברה הסרט “רץ מהר”, ואצל אדם הוא “רץ לאט”. אבל היחסים בין הסצנות נשמרים. התהליך כולו כאילו ניתן “למתוח ולקבץ” בלי לשנות את הסדר היחסי של האירועים. זה רמז לכך שיש עקרונות בקרה בסיסיים שמארגנים את תחילת החיים.
כאן נכנס גם הצד החישובי: כדי להשוות תהליכים בין מינים ובין תנאים, צריך ניתוח נתונים שיטתי, והמעבדה משלבת שיטות ניסוייות עם כלים חישוביים לניתוח מידע גנטי.
ניסוי שמסובב את כפתור המהירות – וחושף מה נשבר
החדשנות השנייה היא הדרך לבדוק את “חוקי הקצב” בתוך אותו מין. דגי זברה אינם בעלי דם חם, ולכן אפשר לשלוט בקצב ההתפתחות שלהם באמצעות טמפרטורה. בטווח של 22–34 מעלות צלזיוס עוברים יכולים להתפתח לדגים תקינים, אבל המהירות משתנה מאוד. ב־22 מעלות ההתפתחות איטית בערך פי שניים מאשר ב־34 מעלות.
ברוב המקרים, כשמאיטים את ההתפתחות גם פירוק הרנ״א האימהי מואט בהתאם, וכשמאיצים – הוא מואץ. אבל לא תמיד. המעבדה גילתה מצבים שבהם חלק מהתהליכים המולקולריים לא מסתנכרנים באופן מושלם עם שינוי הקצב. כלומר, יש רכיבים במערכת שלא “מתכווננים” באותה קלות.
אם נדמיין את ההתפתחות כמו סרט, אצל דג הזברה הסרט “רץ מהר”, ואצל אדם הוא “רץ לאט”. אבל היחסים בין הסצנות נשמרים.
כלי לגילוי פגמים בעוברים
החדשנות השלישית היא להפוך את זה לכלי לגילוי. בעוברים רגילים, גם כשהקצב משתנה, בסוף מתקבל דג תקין. אבל כשהחוקרים הכניסו פגיעות גנטיות מתוכננות ברכיבים שמשפיעים על יציבות רנ״א, התמונה השתנתה: ב־28 מעלות הכול נראה תקין, אך בקצוות הטמפרטורה התחילו להופיע בעיות התפתחותיות. כך נחשפות “רגישויות שקטות” – פגיעות גנטיות שלא בולטות בתנאים רגילים, אבל הופכות משמעותיות כשהסביבה דוחפת את המערכת לקצה.
המודל של דגי הזברה הוא מודל ברור לאינטראקציה בין גנים לסביבה. אצל בני אדם הטמפרטורה אינה הגורם המרכזי, אבל השאלה כן: אילו תהליכים בתחילת החיים רגישים לשינויים סביבתיים, ואילו מנגנונים שומרים על יציבות?. רבני מציינת שהשלבים המקבילים באדם מתרחשים לפני השרשה, בשלב שבו העובר עדיין מחוץ לרחם, ולכן לתנאים סביבתיים יש משמעות מיוחדת. בטווח הארוך, הבנה מדויקת של נקודות הרגישות עשויה לסייע לחשיבה על תנאים מיטביים במערכות שונות – מחקלאות דגים ועד סביבות מעבדה בשלבים מוקדמים של התפתחות.
עוד בנושא באתר הידען:
