שיטה חדשה מאפשרת לאתר נקודות דמיון בין מולקולות בקרת גנים של מינים שונים – מלטאות ועד בני-אדם – וכך לחשוף מקטעים חיוניים שנשמרו לאורך האבולוציה
הרכב החלבונים בגופנו זהה כמעט לזה שבקופים ודומה למדי גם להרכב החלבונים ביצורים פחות “אנושיים”: כך למשל אנחנו חולקים עם עכברים 90% מהחלבונים ועם דגים – כ-70%. הגנים המקודדים חלבונים עברו אמנם שינויים מעטים יחסית במהלך האבולוציה, אבל חלקים אחרים של הגנום דווקא השתנו באופן דרמטי. בין אותם סוכני שינוי אפשר למנות את הגנים המייצרים מולקולות אר-אן-אי ארוכות שאינן מקודדות חלבונים, או בקיצור לינק-אר-אן-אי (lncRNAs) – מולקולות הממלאות תפקידי בקרה בגנום וקובעות, בין היתר, אילו גנים יופעלו או יכובו ומתי.
“כדי שיוכלו למלא את תפקידם, חלבונים מוכרחים להתקפל בדיוק מרבי, עובדה זו מגבילה מאוד את יכולת ההשתנות והאבולוציה שלהם. מולקולות לינק-אר-אן-אי, לעומת זאת, גמישות ומשוחררות יותר, ולכן יכולות כנראה להשתנות באופן משמעותי – מבלי שהדבר יפגע במילוי תפקידן”, מסביר פרופ’ איגור אוליצקי מהמחלקה לבקרה ביולוגית של מכון ויצמן למדע.
מכיוון שמולקולות הלינק-אר-אן-אי השתנו כל כך במהלך האבולוציה, במבט ראשון נראה כאילו אין שום דבר משותף בין מולקולות אלה בבני-אדם ובמינים אחרים. פרופ’ אוליצקי וצוות מחקר בראשותו פיתחו שיטה המאפשרת לחשוף את נקודות הדמיון בין מולקולות לינק-אר-אן-אי של מינים שונים – גם כאלה שמאות מיליוני שנות אבולוציה מפרידות ביניהם. מדובר באלגוריתם המזהה מקטעים במולקולות אלה שנשמרו לאורך האבולוציה, ולכן הם ככל הנראה חיוניים לתפקודן. זיהוי החלקים החיוניים של מולקולות אלה יאפשר לחסום את פעילותן, בין אם לצורכי מחקר – כדי לקבוע אילו חלבונים מבין האלפים הנמצאים בתא, קשורים ללינק-אר-אן-אי זה או אחר – ובין אם כטיפול אפשרי במצבי מחלה שבהם מעורבות מולקולות לינק-אר-אן-אי.
האלגוריתם, הקרוי “לינק-לום” (LncLOOM – כלומר “נול האריגה” של מולקולות הלינק-אר-אן-אי) מתייחס למולקולות לינק-אר-אן-אי כאל אריגים שבהם שזורים חרוזים – כלומר מקטעים חיוניים של המולקולה – לצד מקטעים חשובים פחות. כל חרוז כזה הוא למעשה מקטע קצר הכולל עד 15 בסיסים גנטיים מתוך אלפי בסיסים המרכיבים את הלינק-אר-אן-אי כולו. כדי לפתח את האלגוריתם שילבו המדענים בין כלים חישוביים מתקדמים לבין נתונים ביולוגיים על מולקולות אלה בבני-אדם וב-20 מינים נוספים ובהם כלבים, אופוסומים, תרנגולות, לטאות, כרישים ודגים.
הלינק-לום אפשר למדענים לזהות מולקולות לינק-אר-אן-אי המבצעות תפקידים דומים בבני-אדם ובמינים אחרים. באמצעותו התברר גם כי ככל שהמינים קרובים יותר מבחינה אבולוציונית, כך הדמיון בין הלינק-אר-אן-אי שלהם רב יותר: הן מכילות את אותם החרוזים באותו הסדר. החוקרים זיהו למשל מולקולת לינק-אר-אן-אי אשר מורכבת מ-10,000 בסיסים גנטיים בבני-אדם ומ-2,000 בסיסים בלבד בדגים, אך בשני המינים שזורים בה אותם תשעה חרוזים באותו הסדר. באמצעות כריית מידע נוסף ממאגרים ביולוגיים הצליחו החוקרים לחשוף את תפקודם של שמונה מתוך החרוזים האלה.
במחקר קודם גילו החוקרים כי מולקולת לינק-אר-אן-אי המכונה צ’ייסר (Chaserr) בולמת את פעילותו של הגן Chd2, שמוטציות בו גורמות לאפילפסיה ולאוטיזם. מכיוון שמצבים אלה נגרמים מביטוי מופחת של הגן, ייתכן שחסימת הצ’ייסר יכולה להוות כיוון טיפולי חדש. עם זאת, כיאה למולקולות לינק-אר-אן-אי, הצ’ייסר הינה מולקולה ארוכה, ובעבר המדענים לא ידעו כיצד לנטרל אותה ביעילות. במחקר החדש, מצאו המדענים מקבילות של הצ’ייסר ב-16 מינים שונים, ערכו ביניהן השוואה באמצעות האלגוריתם – וכך זיהו את המקטעים הכי חיוניים שלהן. בהמשך הם פיתחו שתי מולקולות שכל אחת מהן נקשרת לאחד המקטעים האלה וחוסמת את פעילות הצ’ייסר. כאשר הוסיפו המדענים את המולקולות האלה לתאי עצב בכלי מעבדה, הם ראו עלייה משמעותית בביטוי Chd2. כעת הם עורכים ניסויים בעכברים עם רמות ביטוי נמוכות של Chd2 כדי לבדוק אם המולקולות יקלו על התסמינים הנוירולוגיים בעכברים אלה.
במחקר השתתפו ד”ר קרולין ג’ין רוס, ד”ר אביב רום, עמית ספינרד, דיקלה גלברד סולודקין וד”ר נטע דגני, כולם מהמחלקה לבקרה ביולוגית.
עוד בנושא באתר הידען:
