שיבוש בקצב הפעילות של רשתות עצבים קשור להתפתחות מחלת אלצהיימר
מחלת אלצהיימר נחקרת כבר למעלה מ-100 שנים, ועדיין ישנם סימני שאלה בנוגע לגורמים לה ולאפשרויות למנוע או לרפא אותה. ב-30 השנים האחרונות חלה התקדמות רבה בהבנת הביוכימיה של המחלה, ובפרט בהבנת תפקידו של החלבון עמילואיד בטא, הממלא בה מקום מרכזי. חלבון זה קיים גם בבריאים, ולא רק בחולים; אך במחלת אלצהיימר (וגם במחלות אחרות – מחלת פרקינסון למשל), תכונותיו משתנות והוא מתארגן בצברים היוצרים משקעים אופייניים במוח. חוקרים רבים ניסו לחפש תרופה שתקטין את ייצור החלבון הזה או תמנע את הצטברותו במשקעים. אך עד כה, תרופות מסוג זה לא הביאו לשיפור במצבם של החולים.מה השאלה?מהו הגורם לפגיעה בזיכרון, האופיינית למחלת אלצהיימר?
פרופ’ אינה סלוצקי, מהפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל-אביב, סבורה שאי-אפשר להבין את המחלה בלי להבין מה תפקידו של החלבון במוח הבריא. מחקרה, שזכה במענק מחקר מהקרן הלאומית למדע, נועד לזהות את תפקידו של החלבון הזה.
שיעור קטן מאוד מכלל החולים באלצהיימר – פחות משני אחוזים – הם בעלי מוטציה גנטית הגורמת לשינוי בכמות או בתכונות של החלבון עמילואיד בטא. אך לשאר החולים, שהם הרוב המכריע, אין מוטציה שכזו, ואיננו יודעים מה גרם למחלתם: מוטציות אחרות שהשפעתן חלשה יותר, או גורמים סביבתיים. לכאורה, לפנינו מבוי סתום. אך האם כדי לפתח תרופה, אכן חשוב שנדע מהו הגורם למחלה – או שמא מספיק להבין את מהלך ההתפתחות שלה?
כבר בשלב מוקדם במהלך מחלת אלצהיימר, בטרם הופעת הסימפטומים, חלים שיבושים במערכת הבסיסית השומרת על פעילות יציבה ברשתות העצבים הרלוונטיות. מצב של יציבות ותנאים קבועים בסביבה מסוימת נקרא הוֹמֵאוֹסטָזָה, ומערכת השומרת על יציבות כזו נקראת מערכת הומאוסטטית. אחת הדוגמאות לשמירה על הומאוסטזה היא הטמפרטורה הקבועה למדי של גוף האדם (ושל גופם של יונקים ועופות בכלל). פרופ’ סלוצקי ועמיתיה סבורים כי כשל במערכת ההומאוסטטית הוא הגורם להידרדרות בפעילות העצבית, וכתוצאה – להידרדרות העגומה בתפקוד השכלי (הקוגניטיבי) המאפיינת את המחלה.במוח ישנם חיישנים הרגישים למגוון שינויים, ובהם שינויים בתדירות הפעילות של רשתות העצבים. כאשר חיישנים אלו מופעלים הם גורמים למשוב שלילי, המקטין את השינוי שהפעיל אותם
כאשר מצבן תקין ויציב, רשתות העצבים שבמוח פועלות בתדירות מסוימת. תדירות קבועה זו היא “נקודת האיזון” (set point) של רשתות העצבים. פרופ’ סלוצקי הראתה כי למיטוכונדריה – “תחנות הכוח של התא” – יש תפקיד חשוב בקביעת נקודת האיזון הזאת. במוח ישנם חיישנים הרגישים למגוון שינויים, ובהם שינויים בתדירות הפעילות של רשתות העצבים. כאשר חיישנים אלו מופעלים הם גורמים למשוב שלילי, המקטין את השינוי שהפעיל אותם. בדרך זו, המערכת חוזרת לפעילות תקינה. ואולם, לא ברור כיצד תהליך זה מתרחש ברשתות עצביות: מהם אותם חיישנים וכיצד הם יוצרים משוב שלילי השומר על נקודת האיזון.
בעזרת שילוב של טכנולוגיות מדידה וכלים חישוביים, זיהתה פרופ’ סלוצקי חלבון פעיל (אנזים) המעורב בקביעת נקודת האיזון של רשתות עצבים. אנזים זה נקרא בשם DHODH, וכפי ששיערה, הוא אכן נמצא ופועל במיטוכונדריה. עיכוב של אנזים זה גורם להורדת תדירות הפעילות של רשתות עצבים – כלומר, נקודת האיזון שלהן ניתנת לשינוי ואינה קבועה גנטית.
ממצא זה מתקשר לממצא רפואי חשוב על חולי אלצהיימר: בזמן שינה מתרחשת במוחם פעילות לא-תקינה דמוית-אפילפסיה. באופן כללי, נקודת האיזון של תדירות הפעילות של רשתות העצבים יורדת בזמן שינה ועולה בזמן ערוּת; פרופ’ סלוצקי שיערה אפוא כי השיבושים בקצב הפעילות במוחם של חולי אלצהיימר נובעים משינוי בנקודת האיזון בזמן שינה. לשינה יש חשיבות עצומה בתפקודו התקין של המוח; שיבושים בפעילות המוחית בזמן שינה בחולי אלצהיימר עשויים אפוא להסביר את הפגיעה בזיכרון האופיינית למחלה זו.
כדי לזהות את השיבוש במערכת, יצרו פרופ’ סלוצקי וקבוצתה כמה מערכות מחקר חדשניות. אחת מהן מאפשרת למדוד את פעילותם של אלפי תאי עצב בהיפוקמפוס של עכברים, ברזולוציה המבחינה בין פעילותם של תאים יחידים; ההיפוקמפוס הוא אזור הנמצא בעומק המוח, ומדידה מדויקת כל כך באזור זה היא לפיכך הישג חדש. החוקרים מודדים את הפעילות במוחם של עכברים המשמשים כמודל למחלת אלצהיימר, ובודקים את השינויים בפעילות עוד לפני הופעת הסימפטומים והפגיעה בזיכרון.פרופ’ סלוצקי שיערה כי השיבושים בקצב הפעילות במוחם של חולי אלצהיימר נובעים משינוי בנקודת האיזון בזמן שינה.
לצד שיטה זו, שהיא ברמת בעל החיים השלם והחי, משתמשת קבוצת המחקר גם ברשתות עצבים פשוטות הגדלות באינקובטור, וכן בשיטות הדמיה מתקדמות. “רוב קבוצות המחקר בעולם משתמשות במודל של בעלי חיים המתנהגים בחופשיות, או ברשתות עצבים הגדלות באינקובטור”, אומרת פרופ’ סלוצקי. “אנחנו משלבים את שני המודלים, ומקווים שהשילוב יסייע לנו לזהות את השיבוש בנקודת האיזון ברמה המולקולרית. לאחר שנזהה את השיבוש הזה, ננסה להגיע לטיפול שיבלום את התקדמות המחלה ואת הפגיעה בזיכרון”.
החיים עצמם:
פרופ’ אינה סלוצקי נהגה בעבר לנגן בפסנתר; כיום היא מעדיפה להקשיב
עוד בנושא באתר הידען:
