משחקי הרעב: מנגנון הפעולה של המתג במוח האחראי על תחושת השובע

הבנת המנגנון צפויה לסייע בפיתוח תרופות חדשות נגד השמנת יתר

לאכול ללא הפסקה ולהישאר רעבים תמידית – עבור רובנו זה נשמע כמו חלום בלהות, אך עבור אנשים עם פגמים גנטיים במנגנוני בקרת התיאבון במוח, זוהי מציאות עגומה ויומיומית המובילה לרוב להשמנה קיצונית. במחקר שהתפרסם השבוע בכתב-העת המדעי Science, פענחו מדעני מכון ויצמן למדע, בשיתוף עם מדענים מאוניברסיטת קווין מרי בלונדון ומהאוניברסיטה העברית בירושלים, את מנגנון הפעולה של המתג הראשי של תחושת הרעב והשובע במוח: הקולטן מלנוקורטין 4 או בקיצור MC4. ממצאים אלו שופכים אור חדש על מנגנוני הבקרה של תהליכי הרעב והשובע בגופנו וצפויים לסייע בפיתוח תרופות חדשות נגד השמנת יתר.

הקולטן MC4 הוא חלבון קטן המתבטא בתאי עצב באזור המוח הקרוי היפותלמוס, כחלק ממקבץ תאים (שיחדיו מכונים הגרעין הפאראוונטריקולרי) המחשבים את מאזן האנרגיה בגוף באמצעות חישה ועיבוד של אותות מטבוליים שונים. כאשר MC4 נמצא במצב פעיל – וזהו מצבו הטבעי – הוא משגר פקודות הגורמות לנו להרגיש שבעים; כלומר, מבחינתו של המוח, ברירת המחדל של גוף האדם היא שובע. כאשר רמות האנרגיה שלנו יורדות, מקבץ התאים בהיפותלמוס מפריש הורמון המכבה את קולטן ה-MC4 ומייצר אצלנו תחושת רעב. אחרי הארוחה, מופרש הורמון אחר הנקשר לאותו אתר קישור על פני הקולטן, מסלק ממנו את הורמון הרעב ומחזיר את הקולטן למצבו הפעיל, דהיינו לתחושת השובע. מוטציות המשביתות את MC4 גורמות לאנשים להרגיש רעב תמידי.

המחקר הנוכחי החל בעקבות מצוקתה של משפחה ישראלית שבה יותר משבעה מבני המשפחה סובלים מרעב תמידי ומהשמנת יתר קיצונית; למעשה, אצל רובם עומד מדד מסת הגוף (BMI) על ערך גבוה מ-70 – כלומר בערך פי שלושה מהנורמה. הדר ישראלי, סטודנטית לרפואה החוקרת מנגנוני השמנה במסגרת עבודת הדוקטורט שלה בהנחייתו של ד"ר דני בן-צבי באוניברסיטה העברית בירושלים, התוודעה למשפחה במהלך לימודיה. ישראלי, שנדהמה מכך שמצוקת המשפחה נובעת ממוטציה אחת בלבד בקולטן ה-MC4, פנתה בנושא לד"ר מורן שלו בן-עמי מהמחלקה לביולוגיה מבנית וכימית במכון ויצמן, המתמחה בהדמיה תלת-ממדית של קולטנים במערכת העצבים המרכזית.

בעקבות פנייתה, הציעה ד"ר שלו בן-עמי לישראלי להצטרף למעבדתה כמדענית אורחת ולחקור באמצעות טכנולוגיות חדישות של מיקרוסקופיה אלקטרונית, כיצד עובד הקולטן ומדוע דווקא מוטציה זו מובילה להשלכות כה חמורות אצל החולים. ישראלי וד"ר אוקסנה דגטיאריק, חוקרת בתר-דוקטוריאלית במעבדה, בודדו כמויות גדולות של קולטני MC4 מקרומי תאים, ופענחו את המבנה התלת-ממדי של הקולטן באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים קריוגני. המחקר נערך בשיתוף פעולה עם קבוצתה של פרופ' מאשה ניב מן האוניברסיטה העברית וד"ר פיטר מקורמיק מאוניברסיטת קווין מרי בלונדון.

המחקר הנוכחי החל בעקבות מצוקתה של משפחה ישראלית שבה יותר משבעה מבני המשפחה סובלים מרעב תמידי ומהשמנת יתר קיצונית

נקודות מבט שונות על הקולטן MC4 בעודו מקושר לסטמלנוטיד ומחובר לחלבונים המופעלים בעקבות הקישור לתרופה. צולם באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים קריוגני
נקודות מבט שונות על הקולטן MC4 בעודו מקושר לסטמלנוטיד ומחובר לחלבונים המופעלים בעקבות הקישור לתרופה. צולם באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים קריוגני

העובדה שקולטן ה-MC4 שולט הלכה למעשה בתחושות הרעב והשובע של הגוף, הופכת אותו למטרה מרכזית לפיתוח תרופות נגד השמנת יתר. במסגרת המחקר, חשף צוות המחקר גם את אופן פעולתה של תרופה חדשה בשם סטמלנוטיד (Imcivree) שאושרה באחרונה על-ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול במקרים של השמנת יתר הנובעת מפגמים גנטיים מסוימים. החוקרים חשפו כי התרופה נקשרת לקולטן ומפעילה ישירות את מתג השובע במוח – למעשה היא עושה זאת בצורה עוצמתית אפילו יותר מזו של הורמון השובע הטבעי. בנוסף, נחשפה זהותו של סייען מפתיע העוזר לתרופה: יון סידן המחזק את הקישור של התרופה לקולטן. בניסויים ביוכימיים וחישוביים, מצאו המדענים כי הסידן עוזר באופן דומה גם להורמון השובע הטבעי להפעיל את MC4, ובו-בזמן משבש את פעולתו של הורמון הרעב.

"זה היה ממצא מפתיע ביותר", אומרת ד"ר שלו-בן עמי. "נראה כי בעזרת הסידן יכול אות השובע להתחרות בהצלחה באות הרעב, וכך לסייע למוח לחזור לתחושת שובע לאחר הארוחה".

מבנה תלת-ממדי של מולקולת התרופה סטמלנוטיד (ורוד) ויון סידן (ירוק) בכיס הקישור של קולטן ה-MC4
מבנה תלת-ממדי של מולקולת התרופה סטמלנוטיד (ורוד) ויון סידן (ירוק) בכיס הקישור של קולטן ה-MC4

בנוסף, זיהו המדענים מאפיינים מבניים המבדילים בין MC4 לבין קולטנים דומים מאותה משפחה. זיהוי זה יאפשר לפתח תרופות ממוקדות יותר אשר ייקשרו ל-MC4 בלבד מבלי להפעיל קולטנים אחרים ולגרום לתופעות לוואי. "הממצאים שלנו יסייעו לקדם פיתוח תרופות משופרות ובטוחות יותר נגד השמנת יתר", אומרת ד"ר שלו-בן עמי.

במחקר השתתפו ד"ר פבריציו פיירו מהאוניברסיטה העברית בירושלים; וידיצ'ה צ'ונילאל, אמנדיפ ראוק גיל, ניקולס רוט, ד"ר חואקין בוטה וד"ר לי צ'אן מאוניברסיטת קווין מרי בלונדון; ד"ר ואדיבל פראבהר מהמחלקה לביולוגיה מבנית וכימית במכון ויצמן, וד"ר יואב פלג מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים במכון. 

עוד בנושא באתר הידען:

שיתוף ב print
שיתוף ב email
שיתוף ב whatsapp
שיתוף ב linkedin
שיתוף ב twitter
שיתוף ב facebook
דילוג לתוכן