חוקרים גילו מנגנון חדש שמאפשר לתאים זקנים להימנע מהשמדה חיסונית ולהצטבר ברקמות וכך לגרום למחלות קשות * המחקר מציע טיפול חדשני בנוגדנים נגד PD-L1 שיכול לשפר את הטיפול במחלות כרוניות ודלקתיות כגון COPD, סרטן, מחלות לב, ומחלות נוירודגנרטיביות על ידי שיפור הפעילות החיסונית והפחתת הדלקתיות הקשורה להזדקנות
במחקר בינלאומי חדש בראשות חוקרים ממכון ויצמן למדע, נחשפו תובנות חשובות על האופן שבו תאים זקנים מצליחים להימנע מהשמדה חיסונית ולהצטבר ברקמות במהלך תהליך ההזדקנות ודלקות כרוניות. המחקר, שפורסם בכתב העת Nature Cell Biology, גילה כי תאים זקנים שמביעים p16 מעלים את יציבות החלבון PD-L1, מה שמאפשר להם להתחמק ממערכת החיסון ולתרום לסביבה מדכאת חיסונית.
בראש המחקר עמדו ד”ר ג’וליה מאיובסקה וד”ר ולרי קריז’נובסקי ממכון ויצמן למדע, בשיתוף פעולה עם חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת RWTH באאכן, גרמניה. המחקר מומן על ידי מענקים מהקרן למחקר מדעי בישראל (ISF), המועצה האירופית למחקר (ERC) ומשרד הבריאות הישראלי.
מעבדתו של פרופ’ ולרי קריז’נובסקי במכון ויצמן למדע חוקרת כבר שנים את התהליכים הביולוגיים המאפיינים הזדקנות ובפרט את הצטברותם של תאים פגומים המצליחים להתחמק ממערכות הפינוי והניקוי של המערכת החיסונית. תאים פגומים אלה אחראים ככל הנראה, או תורמים, לרבות ממחלות הזקנה המוכרות לנו, כולל מחלות ניווניות של המוח ומערכת העצבים. במאמר החדש בכתב-העת המדעי Nature Cell Biology מציגים חוקרים ממעבדתו של פרופ’ קריז’נובסקי אפשרות להילחם במחלות הזיקנה באמצעות אימונותרפיה – אותם טיפולים המחוללים מהפכה בתחום רפואת הסרטן ומעוררים את המערכת החיסונית לפעול נגד תאים ממאירים. לפי המחקר החדש, שבוצע בעכברים, ניתן להשתמש באימונותרפיה כדי לעורר את המערכת החיסונית ולגרום לה לפנות את התאים המזדקנים וכך אולי לבלום ואף לרפא שלל מחלות זקנה.
המנגנון המולקולרי
החוקרים מצאו כי עיכוב CDK4/6 הנגרם על ידי p16 מונע את פירוק ה-PD-L1 דרך מערכת הפירוק התוך-תאית, ubiquitin-proteasome, וכך מוביל לעלייה ברמות PD-L1 בתאים זקנים. תאים אלו, ביניהם מקרופאגים אלוואולריים (תאים של מערכת החיסון שנמצאים בריאות ומסייעים בהגנה על הרקמה), מראים עלייה בביטוי PD-L1 אשר תורמת לסביבה מדכאת חיסונית ומאפשרת להם להצטבר ברקמות. “מצאנו כי עיכוב CDK4/6 על ידי p16 מונע את הפירוק של PD-L1 דרך מסלול ubiquitin-proteasome. זהו מנגנון חדשני שמסביר כיצד תאים זקנים יכולים להימנע מהשגחה חיסונית ולהצטבר ברקמות במהלך ההזדקנות ודלקת כרונית,” אומרת ד”ר ג’וליה מאיובסקה.
השפעות טיפוליות
במחקר נמצא כי טיפול בנוגדנים מפעילים נגד PD-L1, אשר מגייסים רצפטורי Fc על תאי אפקטור, מוביל לחיסול תאים זקנים חיוביים ל-p16 ול-PD-L1. טיפול זה, שנבחן בעכברים מזדקנים ובעכברים עם דלקת כרונית בריאות, הצליח להפחית את מספר התאים הזקנים ולהקטין את הדלקתיות הקשורה להזדקנות. “השימוש בנוגדנים מפעילים נגד PD-L1 הצליח להפחית בצורה משמעותית את מספר התאים הזקנים בעכברים מזדקנים ובעכברים עם דלקת כרונית בריאות. תוצאות אלו מצביעות על פוטנציאל טיפולי חשוב במחלות הקשורות להזדקנות ודלקות כרוניות,” מסביר ד”ר אבי מאימון.
השפעת הגיל והדלקת
המחקר השתמש בציטומטריית מסה כדי לחקור את הצטברות התאים הזקנים בריאות של עכברים מזדקנים ובעלי דלקת כרונית. נמצא כי תאים חיוביים ל-p16 מעלים את רמות PD-L1 וכך נמנעים מהשמדה חיסונית ומצטברים ברקמות במהלך ההזדקנות ודלקת כרונית. בעכברים עם דלקת כרונית, תאי האפיתל בריאות הראו עלייה בביטוי PD-L1 כתלות בביטוי p16, כאשר תופעה זו הייתה יותר בולטת בעכברים מבוגרים. “הממצאים שלנו מראים כי תאים זקנים יוצרים סביבה שמדכאת את מערכת החיסון ובכך מאפשרים לתאים להצטבר ולהשפיע לרעה על הרקמה,” אומרת ד”ר ג’וליה מאיובסקה.
השפעות תאי מקרופאג
תאי מקרופאג אלוואולריים עם פנוטיפ זקן (תאים של מערכת החיסון בריאות שעברו תהליך הזדקנות, ובגלל תכונות אלו הם תורמים לדלקת כרונית ולהצטברות תאים זקנים ברקמות הריאה), מראים ביטוי גבוה של PD-L1 ותורמים לסביבה מדכאת חיסונית בריאות. בתגובה לנזק כרוני, תאי האפיתל בריאות מבטאים גנים המעודדים תגובה דלקתית ומגבירים את הפעלת המקרופאגים. “הביטוי המוגבר של PD-L1 בתאים זקנים מקשה על מערכת החיסון לזהות ולהשמיד אותם. טיפול בנוגדנים מפעילים נגד PD-L1 מציע גישה חדשה ויעילה לשיפור השגחה חיסונית על תאים זקנים, מה שיכול להפחית את הדלקתיות הקשורה להזדקנות,” מסביר ד”ר קריז’נובסקי.
לסיכום, המחקר חשף כי p16 משפר את יציבות PD-L1 בתאים זקנים, מה שמאפשר להם להתחמק ממערכת החיסון ולהצטבר ברקמות. טיפול בנוגדנים מפעילים נגד PD-L1 מגביר את התגובה החיסונית ומוביל לחיסול תאים זקנים. “הממצאים שלנו מציגים תובנה חדשה על איך תאים זקנים מצליחים לשרוד ולהשפיע לרעה על הגוף, דבר שיכול להוביל לפיתוח טיפולים חדשים לשיפור איכות החיים במהלך ההזדקנות,” אומר ד”ר אבי מימון. “הפוטנציאל של נוגדנים נגד PD-L1 לטיפול במחלות הקשורות להזדקנות הוא מרתק ויכול לשנות את הגישה שלנו לטיפול בהזדקנות ודלקות כרוניות,” מוסיף ד”ר ליאור רויטמן. שניהם שותפים במחקר.
למאמר המדעי
עוד בנושא באתר הידען:
