עכברים שטופלו בחומר החדש הראו שיפור קוגניטיבי והתנהגותי משמעותי והפחתה בתסמינים הפתולוגיים של מחלת האלצהיימר * המחקר פורסם בנובמבר 2016 בכתב העת המדעי Science Signaling
חוקרים באוניברסיטת תל אביב פיתחו גישה חדשנית לטיפול באלצהיימר, המעוררת הדים בעולם המדעי. השיטה החדשה מעכבת את פעילותו של האנזים GSK-3 – המהווה גורם מרכזי במגוון מחלות ניווניות של המוח – באמצעות חומרים המחקים חומרי-מטרה (סובסטרטים) טבעיים של האנזים, ומצליחים ‘לרמות’ אותו, להיקשר אליו ולנטרל אותו. עכברים במודל לאלצהיימר שטופלו בחומר החדש הראו שיפור קוגניטיבי והתנהגותי משמעותי, לצד הפחתה בתסמינים הפתולוגיים במוח.
מובילת המחקר היא פרופ’ חגית אלדר-פינקלמן מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של האדם ולביוכימיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל אביב.
המחקר פורסם בנובמבר 2016 בכתב העת המדעי המוביל Science Signaling.
תוצאות מבטיחות
“GSK-3 הינו אנזים מוכר, הממלא תפקיד חיוני בתהליכים שונים בתאי הגוף,” מסבירה פרופ’ אלדר-פינקלמן. “עם זאת, כאשר רמת פעילותו של GSK-3 גבוהה מדי, הוא עלול לגרום לנזק משמעותי, ואף למותם של תאים. כיום ידוע כי פעילות בלתי מבוקרת של GSK-3 קשורה למגוון מחלות ניווניות של המוח ומערכת העצבים המרכזית, ביניהן אלצהיימר, פרקינסון, תסמונתX שביר, טרשת נפוצה ועוד.”
לאור תובנות אלו ניסו חוקרים רבים באקדמיה ובתעשייה לפתח תרופות לאלצהיימר על ידי עיכוב הפעילות של GSK-3, אך ללא הצלחה. החוקרים במעבדתה של פרופ’ אלדר-פינקלמן שכללו את התפיסה, והגיעו לתוצאות מבטיחות ביותר, כולל שיפור משמעותי במצבם של עכברי מעבדה במודל לאלצהיימר.
“עד עכשיו פיתחו החוקרים חומרים מעכבים שנקשרו למולקולת ה-GSK-3 באתר שאינו ספציפי דווקא לאנזים זה, אלא מצוי על פני המולקולות של כל משפחת החלבונים אליה הוא משתייך (משפחת הקינאזות),” אומרת פרופ’ אלדר-פינקלמן. “כתוצאה מכך הם נטרלו גם מולקולות אחרות בתא, וגרמו לתופעות לוואי קשות. למעשה החומרים הללו הוגדרו כרעילים, וכלל לא הגיעו לשלב הניסויים הקליניים. אנחנו, לעומת זאת, בחרנו לפתח חומרים ספציפיים, המתחברים אך ורק למולקולות של GSK-3.”
החומרים מעכבי ה-GSK-3 שפותחו בשנים האחרונות במעבדתה של פרופ’ אלדר-פינקלמן מחקים את חומרי המטרה (סובסטרטים) של האנזים – כלומר חומרים ספציפיים, ש-GSK-3 נועד מלכתחילה להתחבר אליהם ולהשפיע עליהם בתוך התא החי. ואכן, החוקרים גילו כי האנזים GSK-3 מזהה את המולקולה שיוצרה במעבדה כמולקולת המטרה שלו, מתביית עליה ונקשר אליה. אך כעת, בניגוד למולקולת המטרה הטבעית, המולקולה המסונתזת (המלאכותית), אינה משתחררת מהאנזים. בכך היא כולאת אותו, ואינה מאפשרת ל-GSK-3 להמשיך בפעילותו המזיקה.
פונטציאל רב לפיתוח תרופות
במחקרם האחרון צעדו החוקרים צעד נוסף קדימה, ושדרגו באופן משמעותי את החומר המעכב שפיתחו. “החומר החדש, פפטיד שנקרא L807mts, הופך למעכב רק לאחר שה-GSK-3 נקשר אליו,” אומרת פרופ’ אלדר-פינקלמן. “האנזים GSK-3 מזהה את מולקולת ה- L807mts כמולקולת מטרה, מתביית ונקשר אליה, ופועל עליה את פעולתו הטבעית – במקרה זה זירחון – והזירחון עצמו הוא שהופך את מולקולת המטרה ‘התמימה’ כביכול למולקולה מעכבת. במובן זה ה-GSK-3 מייצר למעשה את החומר המעכב של עצמו.” ניסויים בעכברי מעבדה במודל לאלצהיימר העלו תוצאות מבטיחות מאוד: העכברים שטופלו ב-L807mts הראו שיפור קוגניטיבי, שיפור בפעילות החברתית, וירידה משמעותית במשקעי הבטא-עמילאיד ובדלקתיות המאפיינים את מוחם שלך חולי אלצהיימר.
“מדובר בסוג חדש לחלוטין של חומר מעכב, עם כמה יתרונות בולטים וחשובים ביותר,” מסכמת פרופ’ אלדר-פינקלמן. “ראשית, הוא ספציפי לחלוטין לחומר המעוכב, ושנית, יעילותו גבוהה עד פי 50 מזו של קודמיו. כמו כן יש לו תכונות פרמקולוגיות מצוינות: הוא חודר לרקמות, יציב מאוד בדם ובמוח, ומתפרק בגוף כחומר טבעי – תכונה מהותית כשמדובר בתרופה. בזכות היתרונות הללו מדובר בחומר בעל פוטנציאל גדול לפיתוח תרופות, לקראת שימושים קליניים עתידיים. בנוסף, אנחנו מאמינים ומקווים שהתפיסה החדשה תתאים גם לחלבונים נוספים ולמחלות אחרות.”
פיתוח מעכבים ספציפיים לאנזים GSK-3 לטיפול בעמידות לאינסולין וסכרת סוג 2
ליתיום עשוי להדוף את מחלת האלצהיימר
