עת מלחמה ועת שלום

המערכת החיסונית אינה ערוכה לסכסוכים ממושכים. היא מגייסת צבא שלם כדי להילחם באויבים, אך ברגע שהמטרה חוסלה, היא מבטלת את התגובה וחוזרת לשגרה 

 
ד”ר ליאורה כחלון ופרופ' עופר לידר. הקץ לנשק
קל מאוד להתחיל מריבה. לסיים אותה מסובך הרבה יותר. גם במריבות אוהבים וגם במלחמות ממושכות, הסכסוך יכול להימשך ולהסתבך, עד שלפעמים שוכחים אפילו איך הוא התחיל. כל זה נכון למערכות היחסים שבין בני אדם, ארגונים או מדינות. אבל במה שקשור למלחמות המתחוללות בתוך גופנו, המצב –  למזלנו –  שונה בתכלית. המערכת החיסונית אינה ערוכה לסכסוכים ממושכים. היא מגייסת צבא שלם כדי להילחם באויבים, אך ברגע שהמטרה חוסלה, היא מבטלת את התגובה וחוזרת לשגרה. ללא מנגנון ה”כיבוי” הזה, הייתה מתחוללת בגופנו דלקת בלתי פוסקת (מצב שמשמעותו היא מחלה אוטואימונית, דוגמת סוכרת מסוג 1, או טרשת נפוצה).

כיצד מסתיימת המלחמה? מי נותן את האות לחזור לתפקוד רגיל? פרופ' עופר לידר וד”ר ליאורה כחלון מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע גילו באחרונה, שהתשובה לשאלה זו טמונה במערכת “כיבוי” הכלולה במנגנוני  הפעולה של תאי הדם הלבנים, שהם לוחמי היחידות המובחרות של המערכת החיסונית. מתברר, שבעת שתאי הדם הלבנים נזעקים למלחמה בפולשים זרים, מזהמים או גורמי מחלות שונים, הם מפרישים חומרים (“שליחים כימיים”) מעודדי דלקת, ואחר כך הם מאיצים שרשרת תהליכים שבסיומה נוצרים חומרים נוגדי דלקת המכבים את התגובה החיסונית בעת שאין בה עוד צורך.

כדי להגיע לרקמה הפגועה ולהגן עליה נדרשים תאי הדם הלבנים – לוחמי המערכת החיסונית – לחצות את דופן כלי הדם, ולאחר מכן לפלס את דרכם דרך המרקם הבין-תאי הצפוף. כדי לעשות זאת, הם מפרישים את האנזים הפרנז.

אנזים זה מפרק מולקולות סוכר הקושרות מרכיבים שונים של המרקם הבין-תאי, וכך הוא יוצר מרווחים שבעדם יכולים תאי המערכת החיסונית להידחק ולעבור.

במחקר שביצעו בעבר פרופ' לידר וד”ר כחלון, יחד עם פרופ' ירון כהן מהמחלקה לאימונולוגיה, התברר שתוצרי הפירוק שלמולקולות הסוכר הם האות הכימי שמאותת למערכת החיסונית “לכבות” את התגובה הדלקתית. החוקרים גילו, שמולקולות אלה בולמות את יכולתם של תאי ה- T של המערכת החיסונית, ושל גורמים חיסוניים אחרים, לגייס כוחות נוספים. כך מבוססת מערכת ה”כיבוי” על אסטרטגיה עדינה של היזון שלילי: כאשר עולה הכמות של מולקולות הסוכר המפורקות (סימן שמספיק תאי T פועלים נגד הזיהום), תאי המערכת החיסונית מייצרים פחות חלבונים המאותתים לגיוס “חיילים” נוספים. וכך, אותו אנזים אשר בתחילת התהליך הדלקתי מאפשר את “התלקחות” הדלקת בדרך של מתן אפשרות לתאי הדם הלבנים להגיע אל האתר הדלקתי, מייצר בהמשך מולקולות קטנות משקל המאותתות לתאי הדלקת לחדול ממלאכתם. חומר זה ייבחן בקרוב בניסויים קליניים ראשוניים.

במחקר המשך ניסו פרופ' לידר, ד”ר כחלון ותלמיד המחקר (דאז) ד”ר עמירם אריאל ליצור מגע, במבחנה, בין שני

גורמים הממלאים תפקיד חשוב ביציאתה של המערכת החיסונית למלחמה: ה”שליח הכימי” שמאותת את קריאת הקרב, אינטרלוקין 2, והאנזים אלסטאז, המופרש מהתאים החיסוניים ומסייע להם לפלס את דרכם מבעד למרקם הבין-תאי. כך התברר, שהאנזים אלסטז מפרק את האינטרלוקין 2, ושתוצרי הפירוק הנוצרים בדרך זו “מכבים” את מכונת המלחמה של המערכת החיסונית. במילים אחרות, שוב התגלה מנגנון בקרה של היזון שלילי: ככל שיותר תאים של המערכת החיסונית מפרישים יותר אלסטאז, האנזים מפרק יותר מולקולות של אינטרלוקין 2, ו”מכבה” את המערכת.

האם המנגנון הזה, שהתגלה במבחנה, אכן פעיל בגוף? האם הוא אכן פועל בריפוי פצעים או בתהליכים דלקתיים אחרים? והאם תקלות במנגנון זה מובילות להתפתחות מחלות אוטו-אימוניות? כדי לבחון את השאלות האלה שיתפו המדענים פעולה עם רופאים מכמה בתי חולים בארץ, ובהם ד”ר צבי לנדאו מהמחלקה הפנימית בבית חולים “קפלן” ברחובות. החוקרים בדקו נוזלים מגופם של אנשים הסובלים ממחלות אוטו-אימוניות שונות, ובידדו לפחות שלושה פפטידים (חלבונים קצרים) אנטי-דלקתיים הנוצרים בזמן התגובה החיסונית. כדי לזהות את הפפטידים, השוו החוקרים את רצף חומצות האמינו שלהם עם חלבונים שידוע שהם מעורבים בדלקת. בסדרת ניסויים בבעלי חיים נמצא, שפפטידים אלה אכן פועלים נגד הדלקת. פרופ' לידר: “למעשה, התברר לנו שפפטידים שבודדו מחולי סוכרת בולמים ביעילות את התגובה החיסונית גם כשהיאמתחוללת ללא קשר לסוכרת ממצא זה הוביל אותנו להשערה, שאלה פפטידים נוגדי דלקת באופן כללי, ולפיכך נראה שאפשר יהיה להשתמש בהם במספר רב של יישומים רפואיים”.

במחקר זה השתתפו פרופ' מתי פרידקין מהמחלקה לכימיה אורגנית, וכן תלמידי המחקר דליה גילת, איריס הכט וחגי שור.

עובדות ומספרים

יותר מ80- מחלות אוטו-אימוניות הידועות לנו כיום פוגעות במרכיבים חיוניים שונים של הגוף, החל מציפוי המיילין שעוטף את סיבי העצב (טרשת נפוצה), ועד לתאים יוצרי האינסולין בלבלב (סוכרת מסוג 1).

קרוב ל-75% מהחולים במחלות אוטו-אימוניות הן נשים. הסיבות לכך אינן ידועות, אך ייתכן שהן קשורות להורמונים הפעילים במערכת הפריון.במקרים רבים המחלות האלה פורצות, או מתחזקות, בזמן הריון או לאחר הפסקת הווסת. מחלות אוטו-אימוניות הן הגורם הרביעי במספר לנכות בקרב נשים בארה”ב.