חוקרים בטכניון גילו כי החלבון RBM6 משתתף בתיקון שברים דו־גדיליים בדי־אן־אי. בניסויים בתאים ובעכברים, פגיעה בגן שמייצר אותו הגבירה את רגישותם של גידולי שד לתרופה הכימותרפית ציספלטין
תאים סרטניים שבהם נפגע הגן RBM6 עשויים להיות רגישים במיוחד לתרופה הכימותרפית ציספלטין. כך עולה ממחקר שערכו פרופ' נביה איוב וצוותו מהפקולטה לביולוגיה בטכניון, בתמיכת הקרן הלאומית למדע.
החוקרים מצאו כי החלבון RBM6, שהיה מוכר בעיקר בשל תפקידו בתהליך שחבור האר־אן־אי, משתתף גם במנגנונים המסייעים לתא לתקן שברים דו־גדיליים בדי־אן־אי. כאשר החוקרים פגעו בגן המייצר את החלבון, יכולתם של תאי סרטן השד לתקן את הנזק הגנטי נחלשה, והם נעשו פגיעים יותר לציספלטין.
הממצאים התקבלו בניסויים בתאים אנושיים ובעכברים. לכן עדיין נדרשים מחקרים נוספים כדי לקבוע אם מוטציות ב־RBM6 יוכלו לשמש בעתיד סמן לבחירת טיפול בחולי סרטן.
מערך התיקונים של החומר הגנטי
הדי־אן־אי שבתאים נפגע ללא הרף כתוצאה מתהליכי חילוף החומרים ומגורמים חיצוניים, ובהם קרינה, רדיקלים חופשיים וחשיפה לחומרים כימיים. כדי להתמודד עם הנזקים מפעילים התאים מערכות של חלבונים שסורקות את החומר הגנטי, מזהות פגמים ומתקנות אותם.
מנגנוני התיקון חיוניים לשמירה על יציבות הגנום. כאשר הגנים המקודדים את חלבוני התיקון נפגעים או כאשר החלבונים עצמם אינם פועלים כראוי, נזקים עלולים להצטבר. הצטברות כזאת עשויה לגרום למוטציות, לשינויים כרומוזומליים ולהתחלקות בלתי מבוקרת של תאים.
אחד מסוגי הנזק החמורים ביותר הוא שבר דו־גדילי, שבו נקטעים שני הגדילים המרכיבים את הסליל הכפול של הדי־אן־אי. שברים כאלה עלולים להוביל לאובדן מידע גנטי או לחיבור שגוי בין מקטעים של כרומוזומים. התאים מתקנים אותם בין היתר באמצעות שחלוף הומולוגי – מנגנון הנשען על עותק תקין של רצף הדי־אן־אי כתבנית לתיקון.
הגנים BRCA1 ו־BRCA2, לדוגמה, מקודדים חלבונים מרכזיים בתיקון שברים דו־גדיליים. מוטציות תורשתיות הפוגעות בתפקודם מגדילות את הסיכון להתפתחות כמה סוגי סרטן, ובהם סרטן השד וסרטן השחלות.
חלבון שחבור שמסייע גם בתיקון די־אן־אי
פרופ' נביה איוב וצוותו חוקרים את הקשר בין תיקון נזקי די־אן־אי לבין התפתחות סרטן והתגובה לטיפול. במסגרת המחקר סרקו החוקרים חלבונים שעשויים להשתתף בתגובה לשברים דו־גדיליים, וזיהו את RBM6 כחלבון המעורב בתהליך התיקון.
עד למחקר זה היה RBM6 מוכר בעיקר כחלבון המשתתף בשחבור אר־אן־אי. בתהליך זה מעובדות מולקולות קדם־אר־אן־אי שליח שנוצרו על פי המידע שבדי־אן־אי. מקטעים מסוימים נחתכים ומוצאים מהמולקולה, ואילו המקטעים הנשארים מחוברים זה לזה ליצירת אר־אן־אי שליח בשל, המשמש כתבנית לייצור חלבון.
שחבור האר־אן־אי מאפשר לתא לבקר אילו גרסאות של חלבונים ייווצרו ובאיזו כמות. שיבוש בתהליך עלול אפוא להשפיע על פעילותם של חלבונים רבים, ובהם חלבונים המשתתפים בתיקון נזקי די־אן־אי.
מחקרים קודמים הצביעו גם על כך ש־RBM6 יכול להגיע לאזורים שבהם התרחשו שברים דו־גדיליים ולפעול לצד חלבוני תיקון, ובהם RAD51.
עריכת הגן RBM6 באמצעות קריספר
החוקרים השתמשו במערכת עריכת הגנים קריספר כדי ליצור מוטציה בגן RBM6 בתאים אנושיים תקינים ובתאי סרטן השד. לאחר מכן גרמו נזק לחומר הגנטי ובדקו כיצד התאים מתמודדים עמו.
התברר כי בתאים שבהם נפגע RBM6, השברים הדו־גדיליים לא תוקנו כראוי. בעקבות זאת ביקשו החוקרים להבין כיצד חלבון המזוהה עם שחבור אר־אן־אי משפיע על תיקון הדי־אן־אי.
באמצעות שיטות מולקולריות מצאו החוקרים כי RBM6 מבקר את שחבור האר־אן־אי של גנים המשתתפים בתיקון שברים דו־גדיליים. אחד החלבונים שהושפעו היה FE65. בתאים שבהם נוצרה מוטציה ב־RBM6 נמצאה רמה נמוכה מאוד של FE65, והפחתה זו פגעה ביכולת התאים לתקן את הנזק הגנטי.
מכאן הסיקו החוקרים כי RBM6 אינו בהכרח מבצע בעצמו את כל פעולת התיקון, אלא מסייע לשמור על ייצור תקין של חלבונים אחרים הדרושים למערכת התיקון.
האם RBM6 קשור להתפתחות סרטן השד?
החוקרים ניתחו גם נתוני ריצוף אר־אן־אי של תאי סרטן שד. בחלק מן התאים נמצאו שינויים ב־RBM6 שעלולים לפגוע בייצור החלבון או בתפקודו.
ממצא זה עשוי להצביע על קשר בין אובדן הפעילות של RBM6 לבין התפתחותם או התקדמותם של גידולים מסוימים. עם זאת, קשר כזה אינו מוכיח לבדו כי המוטציה היא שגרמה לסרטן. גידולים סרטניים מכילים לרוב שינויים גנטיים רבים, ולא תמיד ברור אילו מהם מניעים את המחלה ואילו הצטברו לאחר שהתפתחה.
פגיעה במערכת התיקון יוצרת מצב מורכב. מצד אחד, היא עלולה לסייע לתא לצבור מוטציות ולהפוך לסרטני. מצד שני, לאחר שהגידול כבר קיים, אותה חולשה עצמה עשויה להפוך אותו לרגיש יותר לטיפולים הגורמים נזק לדי־אן־אי.
ניצול החולשה של תאי הגידול
כדי לבדוק את משמעות הממצאים בבעל חיים הזריקו החוקרים לעכברים שתי קבוצות של תאי סרטן: תאים שבהם RBM6 פעל כרגיל ותאים שבהם הגן נפגע. בשתי הקבוצות התפתחו גידולים.
בהמשך טופלו העכברים בציספלטין, תרופה כימותרפית הנקשרת לדי־אן־אי ויוצרת בו קשרים צולבים. כאשר התא מנסה לשכפל או לתקן את הדי־אן־אי הפגוע, עלולים להיווצר בין היתר שברים דו־גדיליים.
הגידולים שבהם RBM6 היה פגום היו רגישים יותר לטיפול. תאי הסרטן התקשו לתקן את הנזק שנגרם לחומר הגנטי, ורבים מהם עברו אפופטוזיס – מוות תאי מתוכנת. בעקבות זאת עוכבה התפתחותם של הגידולים הנושאים את המוטציה.
"ממצאים אלה מעידים כי הטיפול בציספלטין יכול להיות יעיל לסוגי סרטן הכוללים מוטציה בגן RBM6, ואנו מקווים שהשימוש בו יורחב עקב כך", מסכם פרופ' איוב.
עם זאת, התוצאות אינן מעידות שכל מטופל שגידולו נושא שינוי ב־RBM6 יגיב לציספלטין. לשם כך יהיה צורך לבדוק את הממצא בדגימות מחולים, לברר אילו מוטציות אכן משביתות את החלבון ולבחון את הקשר בין מצב הגן לבין התגובה לטיפול בניסויים קליניים.
צעד אפשרי לעבר טיפול מותאם לגידול
אם הממצאים יאושרו במחקרים נוספים, בדיקה של RBM6 עשויה בעתיד לסייע בזיהוי גידולים התלויים במיוחד במנגנוני תיקון חלופיים ולכן רגישים לתרופות הפוגעות בדי־אן־אי.
גישה זו מכונה לעיתים ניצול של "פגיעוּת ממוקדת": במקום לתקוף תכונה המצויה בכל התאים, הטיפול מנצל חולשה מסוימת שהתפתחה בתא הסרטני. עיקרון דומה משמש בטיפול במעכבי PARP בחלק מהגידולים שבהם נפגעו מנגנוני התיקון הקשורים ל־BRCA.
המחקר הנוכחי מוסיף את RBM6 לרשימת החלבונים שעשויים להשפיע הן על התפתחות הגידול והן על רגישותו לטיפול. הוא גם מדגים את הקשר ההדוק בין עיבוד אר־אן־אי, תיקון די־אן־אי ותגובתם של תאים סרטניים לכימותרפיה.
החיים עצמם
פרופ' נביה איוב נולד בכפר פסוטה שבגליל וכיום מתגורר בחיפה. הוא נשוי ואב לשלושה ילדים. בזמנו הפנוי הוא אוהב לרוץ ולעבד את האדמה.
"זה כמובן קשור לרקע שלי ומאפס אותי", הוא אומר.
שאלות ותשובות
מהו RBM6? RBM6 הוא חלבון קושר אר־אן־אי המשתתף בתהליך שחבור האר־אן־אי. המחקר מצביע על כך שהוא מסייע גם לפעילותם של מנגנונים המתקנים שברים דו־גדיליים בדי־אן־אי.
מדוע מוטציה ב־RBM6 עשויה להגביר את יעילות הציספלטין? כאשר RBM6 אינו פועל כראוי, תאי הסרטן מתקשים יותר לתקן את הנזק שנגרם לדי־אן־אי. ציספלטין מגדיל את הנזק הזה, ולכן תאים שמערכת התיקון שלהם פגומה עשויים להיות רגישים יותר לתרופה.
האם אפשר כבר להשתמש ב־RBM6 כדי לבחור טיפול לחולי סרטן? עדיין לא. המחקר נערך בתאים ובעכברים, ויש לאמת את התוצאות במחקרים קליניים ובדגימות של חולים.
האם פגיעה בתיקון הדי־אן־אי גורמת לסרטן או מסייעת בטיפול בו? ייתכן ששני הדברים נכונים. פגיעה בתיקון מאפשרת למוטציות להצטבר ועשויה לתרום להתפתחות סרטן, אך לאחר שהגידול נוצר היא יכולה להפוך אותו לפגיע יותר לתרופות הגורמות נזק נוסף לדי־אן־אי.
עוד בנושא באתר הידען
- גני BRCA לא רק מגינים מפני סרטן אלא גם מנהלים מסלולי תיקון DNA באופן מורכב
- מחקר בפקולטה לביולוגיה בטכניון סולל את הדרך לטיפול חדשני בסרטן ריאות
- גידול ללא גיבוי: סמן מולקולרי חדש עשוי לשפר את הטיפול בסרטן הערמונית
- חוקרים בטכניון פיתחו גישה חדשה לחיסול סלקטיבי של תאים סרטניים
- הדור הבא של טיפולי כימותרפיה בטוחים לשימוש
